本研究计划纳入晚期 NSCLC 患者，包含 4 个队列，分别为：
队列一：
• 队列一 A：既往接受过 PD-(L)1 和铂类为基础的化疗治疗后进展的非鳞状NSCLC；
• 队列一 B：既往接受过 PD-(L)1 和铂类为基础的化疗治疗后进展的鳞状NSCLC；
队列二：
• 队列二 A：既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者；
• 队列二 B：既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者。
符合以下所有标准的患者可考虑入组：
(1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划和实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书；
(2) 签署知情同意书时年龄 18~75 周岁（包含边界值）；
(3) 东部肿瘤协作组织体力状况评分（ECOG PS）为 0~1 分（标准见附录 1 ）；
(4) 预期生存时间至少 12 周；
(5) 经组织学和/或细胞学确诊的无法手术切除的局部晚期且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（ IV 期）或复发性NSCLC（根据《国际肺癌研究协会胸部肿瘤学分期手册》第 8 版肺癌 TNM分期分类，详见附录 4）；
队列一：
① 队列一 A 入组经组织学和/或细胞学确诊的非鳞状细胞癌患者，队列一 B入组经组织学和/或细胞学确诊的鳞状细胞癌患者；
② 既往针对局部晚期或转移性 NSCLC 接受过系统性含铂化疗和 PD-1/L1抑制剂治疗（联合或序贯，序贯不区分顺序）且治疗失败（影像学进展）的患者（系统性抗肿瘤治疗失败需有明确的影像学进展证据）。
注：对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的新辅助/辅助含铂双药化疗或根治性放化疗的患者（无论是否联合 PD-1/L1 抑制剂），若疾病进展发生在末次治疗后<6 个月，则该系统性治疗方案视为治疗失败。
队列二：
① 队列二 A 入组经组织学和/或细胞学确诊的非鳞状细胞癌患者，队列二 B入组经组织学和/或细胞学确诊的鳞状细胞癌患者；
② 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗。对于既往诊断为局部晚期或者早期的 NSCLC，曾接受过以治愈为目的辅助化疗、新辅助化疗或根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束（包含化疗或者放疗，以后发生者为准）之后>6 个月，则有资格参加本研究；
(6) 无 EGFR 敏感突变及 ALK 基因易位改变。对于非鳞状 NSCLC 患者必须能提供既往基于组织检测的 EGFR 及 ALK 报告；对于鳞状 NSCLC 患者，如果既往 EGFR 和 ALK 状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性；
(7) 依据 RECIST 1.1 标准评价，要求患者具有至少 1 个可测量病灶（标准见附录2）；
(8) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测（队列一安全导入期可豁免）；
(9) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：
① 骨髓功能（首次使用研究药物前 4 周内未输血或血制品，2 周内未使用 G-CSF、GM-CSF 等集落刺激因子，未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（HGB）≥90g/L；
② 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 倍ULN，存在肝转移者要求 ALT 和 AST≤3 倍 ULN；
③ 肾功能：血清肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl 见附录 5）；
④ 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；
⑤ 尿蛋白：筛选时尿常规检测尿蛋白≥2+的患者，应进行 24 小时尿液采集且24 小时尿蛋白定量<1g（仅适用于队列一 A）；
(10) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的血妊娠检测结果必须为阴性
符合以下任意标准的患者不可入组：
(1) 组织学或细胞学病理存在任何小细胞成分；
(2) 已知有获批 NSCLC 相应适应症的靶向药物治疗的驱动基因突变不可入组；
(3) 既往接受相关抗肿瘤治疗排除标准：
队列一：
① 曾经接受过多西他赛的治疗；
② 曾经接受过 4-1BB 及其他免疫检查点激动剂或免疫细胞治疗等针对肿瘤免疫作用机制治疗的患者；
队列二：
① 既往接受过免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗
CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：针对 ICOS、CD40、4-1BB、GITR、OX40 靶点的抗体等）、免疫细胞治疗（如 CAR-T）等针对肿瘤免疫作用机制的治疗；
(4) 与贝伐珠单抗相关排除标准（仅适用于队列一 A）：
① 首次用药前 2 个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶匙（2.5mL）以上者；
② 在首次给药前 3 个月内，出现其他出血事件≥CTCAE 3 级的患者；
③ 既往需要长期接受治疗性抗凝治疗的患者（例如房颤患者满足 CHADS2评分≥2 分）；
④ 存在伤口不愈合、活动性消化性溃疡或骨折；
(5) 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史或已知对所有研究药物或其任何成份有过敏或超敏反应史的患者；
(6) 肿瘤侵犯周围重要血管（如主动脉、头臂干动脉、颈动静脉、上腔静脉、肺动静脉主干等）或脏器（如心包、气管、食管、主支气管[不包括肺段支气管]等），或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；
(7) 入组前 6 个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；
(8) 研究治疗开始前 6 个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；
(9) 在首次使用研究药物前 4 周内，参与抗肿瘤药物临床研究；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；
(10) 首次给药前 6 个月内接受过>30 Gy 的肺部放射治疗；
(11) 先前接受放疗、化疗、手术、消融等，在治疗完成后，距首次给药不足 4 周（针对骨转移姑息性放疗不足 2 周），口服靶向药不足 5 个药物半衰期或口服氟尿嘧啶类药物不足 2 周者；接受 NMPA 已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗不足 2 周；
(12) 首次给药前 4 周，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或 1 级（CTCAE V5.0）或尚未稳定（不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或无症状性实验室检查结果异常等除外）；
(13) 在首次使用研究药物前 2 周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等；
本项目方案已经修订为3.0版本，现在组长单位中山肿瘤已经通过3.0方案变更，请查收更新后方案摘要主要变更内容:
新增二线鳞癌队列(队列一B)，队列一整体样本量调整，并根据队列分组信息对研究用药方法进行更新;样本量计算中统计假设更新:
2.取消队列二入选标准中需要肿瘤组织PD-L1表达阴性(TPS<1%)的规定;
➢ 队列一 A：既往接受过 PD-(L)1 和铂类为基础的化疗治疗后进展的非鳞状 NSCLC
本队列将会设置一个安全导入期，将先入组约 10~20 例受试者，接受 LBL-024 15 mg/kg 联合贝伐珠单抗和多西他赛的治疗，受试者完成 21 天的安全性观察后，由申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性。经申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性良好，继续入组受试者开展联合给药扩展研究。计划最多再纳入 80 例受试者，符合条件的受试者按照1:1 的比例随机【随机分层因素：脑转移（是 vs 否）】分配至 A 组或 B 组：
⚫ A 组：受试者接受 LBL-024 15 mg/kg 联合多西他赛的治疗。每周期第 1天静脉输注给药，每 3 周为一个给药周期（Q3W），持续给药直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、自愿退出、失访或持续治疗满 2 年或研究终止（以先发生者为准）。
⚫ B 组：受试者接受 LBL-024 15 mg/kg 联合贝伐珠单抗和多西他赛治疗。每周期第 1 天静脉输注给药，每 3 周为一个给药周期（Q3W），持续给药直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、自愿退出、失访或持续治疗满 2 年或研究终止（以先发生者为准）。
➢ 队列一 B：既往接受过 PD-(L)1 和铂类为基础的化疗治疗后进展的鳞状NSCLC
本队列将会设置一个安全导入期，将先入组约 10~20 例受试者，接受 LBL-024 15 mg/kg 联合多西他赛的治疗，受试者完成 21 天的安全性观察后，由申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性。经申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性良好，继续入组受试者开展联合给药扩展研究。计划最多再纳入约 20 例受试者，符合条件的受试者将接受 LBL-024 15 mg/kg 联合多西他赛的治疗。每周期第 1 天静脉输注给药，每 3 周为一个给药周期（Q3W），持续给药直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、自愿退出、失访或持续治疗满 2 年或研究终止（以先发生者为准）。
➢ 队列二 A：既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC患者
本队列将会设置一个安全导入期，将先入组约 10~20 例受试者，接受 LBL-024 15 mg/kg 联合培美曲塞和卡铂治疗，Q3W 给药，联合化疗 4~6 个周期，之后使用 LBL-024 和培美曲塞进行维持治疗（Q3W）。在完成 21 天的安全性观察，评估联合用药的安全性和耐受性之后，若经申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性良好，则将继续入组最多 25 例受试者，给药同安全导入期。本队列维持治疗持续给药直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、自愿退出、失访或持续治疗满 2 年或研究终止（以先发生者为准）。
➢ 队列二 B：既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者
本队列将会设置一个安全导入期，将先入组约 10~20 例受试者，接受 LBL-024 15 mg/kg 联合紫杉醇和卡铂治疗，Q3W 给药，联合化疗 4~6 个周期，之后使用 LBL-024 进行维持治疗（Q3W）。在完成 21 天的安全性观察，评估联合用药的安全性和耐受性之后，若经申办者和研究者综合评估联合用药安全性和耐受性良好，则将继续入组最多 25 例受试者，给药同安全导入期。本队列维持治疗持续给药直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、自愿退出、失访或持续治疗满 2年或研究终止（以先发生者为准）。
