复发难治性自身免疫性疾病，包括但不限于复发难治性系统性红斑狼疮（SLE， 含活动性狼疮性肾炎LN）、复发难治性/进展性弥漫皮肤型系统性硬化症 （dcSSc）等
本研究旨在评价EPI-005注射液治疗在复发难治性自身免疫性疾病受试者中的安 全性和耐受性。研究采用分队列、序贯剂量探索设计，给药途径为静脉给药（iv）。研究设置队列1（2 mg iv）和队列2（4 mg iv），并备用低剂量回退队 列（队列-1，1 mg iv），用于在出现不可接受安全性风险时进行剂量下调。 研究将从队列1开始入组并给药。受试者计划于D0和D3接受两次静脉给药。 研究者将基于给药后的安全性评估结果，决定是否进入更高剂量队列或启动回 退剂量队列。基于研究过程中累积的安全性和疗效数据，研究者综合判断，给 药次数可以增加至3次。 在给药后，受试者进入剂量限制性毒性（DLT）观察期（D0-4W/M1）并随后进 入6个月的随访期。随访结束完成研究后，受试者如签署长期随访知情同意 书，则进入长期随访阶段，最长随访至首次给药后24个月（M24），以观察长 期安全性和疗效。
5-10mg地塞米松，静脉注射H1阻滞剂（例如，苯海拉明50 mg或等效药物）或 口服H1阻滞剂（例如，西替利嗪10 mg或等效药物），和/或静脉内或口服H2 受体阻滞剂（如法莫替丁20 mg或等效药物），在EPI-005输注前0.5-1h给予。 且在首次输注前2周停止使用免疫抑制剂，后续可以基于累积数据而适当调整。
受试者必须符合下列所有标准方可入组本研究:自愿签署知情同意书(ICF)，并由本人或其法定监护人签署ICF;1)签署ICF时，年龄在18至70周岁之间(含18和70周岁)，男女不限;根据公认的诊断标准确认的自身免疫性疾病，包括但不限于:
SLE:根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)标准确诊为SLE;
dcSSc:根据2013年美国风湿病学会欧洲风湿病协会联盟(ACR/EULAR)系统性硬化症(SSc)分类标准，确诊为系统性硬化症:
SLE还需满足以下所有标准:
疾病活动度评分SLEDAI-2000>6，且至少有一个英岛狼评定组指数(BILAG-2004)A类(严重表现)或两个B类(中度表现)器官评分或两者兼有;或者疾病活动度评分SLEDAI-2000>8;符合复发难治性的定义:常规治疗超过6个月仍无效或疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义:使用糖皮质激素，及下列任何一种以上免疫调节药物:抗疟药、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等;
dcSSc还需满足以下所有标准:
dcSSc相关自身抗体阳性;
符合复发难治性或进展性的定义:
复发难治性定义:常规治疗超过6个月仍无效或疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义:使用糖皮质激素，及下列任何一种以上免疫调节药物:抗疟药、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等;
进展性的定义:出现快速皮肤进展(mRSS增加>25%);或肺部疾病进展(FVC降低10%，或FVC降低5%以上伴DLCO降低15%);充足的骨髓、肝、肾、肺、心脏和凝血功能，定义为:
骨髓功能:绝对中性粒细胞计数(ANC)>1.5x10^9，绝对淋巴细胞计数(ALC)>0.8x10^9L，血红蛋白(Hb)>80gL:;凝血功能:PT或APTT≤1.5XULN;
心脏功能:超声心动图(ECHO)评估左心室射血分数(LVEF)>50%，且未见具有明显临床意义的心电图(ECG)异常变化;
室内空气下血氧饱和度(Sp02)92%(经脉血氧仪测量)
肝功能:ALT和AST≤3XULN(除非经研究者评估与多发性肌炎P或皮肤炎 DM相关)，总胆红素(TBIL)<2XULN(对于Gilbert综合征受试者，直接胆红素 DBILS1.5XULN);肾功能:肌酐清除率(Cockcrof-Gault公式)>30mL/min;筛选时有生育能力的女性受试者血清妊娠结果必须阴性(经手术绝育或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力)。有生育能力的女性受试者和男性受试者必须承诺自签署知情同意书之后至最后一次研究治疗后1年内使用高效避孕方法，同时期间不得捐献卵子/精子用于辅助生殖。
受试者符合下列任一项排除标准，将不得进入本临床研究:近1年内合并严重的肺部疾病，如中重度肺动脉高压(超声心动图检测平均肺动脉压>60mmHg)，筛选时需要储氧面罩吸氧治疗或无创或有创呼吸机辅助呼吸;
近6个月内合并严重中枢神经系统疾病病史或相关症状(不含单纯三叉神经疾病)，包括但不限于狼疮性脑病、精神疾病、脑血管疾病、脑炎、脑损伤等中枢神经系统疾病，以及癫痫、抽搐、失语、痴呆、自杀倾向等症状;
SLE受试者需排除近3个月内曾狼疮危象的受试者，活动性中枢神经系统狼疮、严重溶血性贫血、严重血小板减少性紫癜、严重粒细胞减少症、严重心肌损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重血管炎;合并严重肾脏疾病，包括严重狼疮性肾炎、严重肾病综合征等。严重定义为:
规定时间内，曾接受以下任一治疗:
既往接受过肾脏移植;
筛选前3个月内接受透析或血浆置换治疗;筛选前1个月内接受糖皮质激素冲击治疗(定义为剂量>500mg/d泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素);需要在研究期间接受以下任一治疗:
需要使用方案禁止用药;
需要进行透析或血浆置换:
需要或计划进行肾脏移植。
合并严重心血管疾病病史，包括但不限于:需要干预治疗的有症状的慢性心衰竭、近6个月有急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、严重心律失常病史、卒中;或纽约心功能分级(NYHA)III-IV级;对于dcSSc受试者合并快速进行性疾病相关的低胃肠道(小肠和大肠)受累(需要肠外营养)或活动性胃窦血管扩张;筛选前5年内有任何活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤病史。以下情况除外:接受过根治性治疗的早期肿瘤(原位癌或1期肿瘤，深度<1mm 且未累及淋巴结的非溃疡性原发性黑色素瘤)，皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，宫颈原位癌或已接受过潜在根治性治疗的乳腺原位癌:
筛选前6个月内有临床明显出血症状或有明确出血倾向者，如消化道出血、出血性胃溃疡等;遗传性或获得性出血和血栓倾向(如血友病、凝血功能障碍、脾功能亢进等);筛查前6个月内发生动静脉血栓事件，如脑血管疾病(包括脑出血、脑梗死等)、深静脉血栓和/或肺栓塞:或需要长期持续使用抗凝药物(如华法林、低分子肝素或Xa因子抑制剂等)治疗:
筛选时发现以下任何一种情况:
人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;
乙型肝炎表面抗原(HBSAg)阳性;或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性，且乙型肝炎病毒(HBV)-DNA高于分析方法的检测下限:
丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性，且HCVRNA高于分析方法的检测下限梅毒抗体阳性(除外因疾病原因导致的假阳性结果);
巨细胞病毒(CMV)(DNA)，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)(DNA)检测阳性;筛选前存在活动性结核病或未接受适当治疗的潜伏性结核病;首次给研究药物前一周内存在无法控制的或需要全身静脉给药治疗的病毒、细菌、真菌或其他活动性感染;
12)既往合并治疗符合以下任一标准:
有重大器官移植史(如心脏、肺、肝、肾移植)或骨髓/造血肝细胞移植史;
既往接受过任何CAR-T细胞产品或其他遗传修饰的T细胞疗法其他in vivo CART 治疗:
在过去2年内接受过任何mRNA-LNP药物或其他LNP药物治疗;在首次给研究药物前12周内接受抗 TNF-a抗体等生物制剂治疗;
在首次给研究药物前8周内接种过减毒活疫苗或RNA疫苗，4周内接种过灭活疫苗;
在首次给研究药物前8周内进行过重大手术，或计划在研究期间进行手术;
在首次给研究药物前的4周内接受过其他临床试验药物，或首次给研究药物日期距离上次参加药物临床试验最后一次用药仍在药物的5个半衰期内(以时间较长者为准);
在首次给研究药物前4周内接受过血浆置换治疗或免疫吸附治疗;在首次给研究药物前3周内使用过新生儿Fc受体(Fcn)拮抗剂治疗(如Efgartigimod等):
在首次给研究药物前3周内使用过补体抑制治疗(如依库珠单抗等):在首次给研究药物前2周内使用过他克莫司、环孢素、硫唑呤、吗替麦考酚酯、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等;
在首次给研究药物前1周内使用过靶向B细胞的药物治疗，包括但不限于利妥昔单抗、贝利木单抗、泰它西普等;
