入选标准
受试者必须符合下列所有标准才能入选:
特定于具有C797S突变的非小细胞肺腺癌(NSCLC)剂量递增的入选标准
1.既往使用第三代EGFRTKI(奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼或贝福替尼等)持续治疗时影像学疾病进展。所有受试者都必须在参加研究之前记录到最后一次治疗的影像学疾病进展。
2.覩已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变检测(自初诊NSCLC后的任何时间的Del19或L858R检测结果)。
3.受试者必须通过血浆样本或组织活检样本确认C797S突变阳性状态，这些样本是在最近的治疗方案中记录到疾病进展后采集的(实验室使用下一代测序(NGS)评估的结果)。4.愿意提供首次用药前的血液样本和/或组织样本的受试者，可以是组织活检样本或在最近的⑤踯鶴敝鲢人治杬報剪蒲穸励畏舾定方案中记录到疾病进展后采集的组织存档样本。特定于未经治疗且EGFR敏感突变(DeI19或L858R)的非小细胞肺腺癌剂量递增阶段回填队列的入选标准
1.已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR 突变检测(初诊NSCLC后的任何时间的Del19或L858R检测结果)。2.初诊为局部晚期或转移性NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。
特定于非小细胞肺腺癌(NSCLC)不伴脑转移初治队列(队列A)的入选标准
.已知与EGFRTKI敏感性相关的EGFR突变检测(初诊NSCLC后的任何时间的De19或L858R帖争检鋌郪軛瘡傣钰洩卿掂饰结果)。
，受试者必须在脑实质中无脑转移肿瘤病灶。
初诊为局部晚期或转移性NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。
特定于非小细胞肺腺癌(NSCLC)脑转移剂量扩展队列(队列B)的入选标准
1.已知与 EGFR TKI敏感性相关的EGFR 突变检测(初诊 NSCLC后的任何时间的 Del19或L858R检测结果)。
2.受试者竔飪晃闳必须在脑实质中至少有一个可测量的脑转移肿瘤病灶。
3.初诊为局部晚期或转移性NSCLC以来未接受过系统性药物治疗。
剂量递增和剂量扩展队列通用的入选标准:1.在任何特定于研究的程序、采样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。2.年龄餄嫔>齊顢來玟18岁的男性或女性。
3.非小细胞肺腺癌的组织学或细胞学确认诊断。
4.局部晚期或转移性NSCLC，不适合根治性手术或放疗5.体能状态:东部肿瘤合作组(ECOG)0-1 分。
6.最低预期寿命为12 周及以上的受试者
7.至少一个可测量靶病灶，之前未接受过放疗，并且在研究期间未选择进行活检，可以在基线时准确测量为最长直径>10毫米(巴结除外，其短径>15毫米)使用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)进行准确重复测量。如果仅存在一个可测量的病灶只要之前没有接受过放疗，就可以使用，并且在进行穿刺活检至少14天后进行基线肿瘤评估扫描。
8.女性必须使用高效的避孕措施，如果有生育能力，则必须在首次给药开始前7天内血或尿妊娠试验检测为阴性，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力:
绝经后定义为50岁或以上并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少12个月;如果50岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，并且LH和FSH水平在该机构的绝经后范围内，则被视为绝经后:通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但未进行输卵管结扎术的不可逆手术绝育的记录:
9.男性受试者必须愿意使用物理避孕措施，即避孕套。
允许受试者每天稳定服用不超过2mg的地塞米松(或等效类固醇)。在治疗的第1周10.
期期间不应调整类固醇剂量。
排除标准
如果满足以下任何排除标准之一，则受试者不能参加研究:适用于具有C797S突变的非小细胞肺腺癌(NSCLC)剂量递增的排除标准:
1a.使用以下任何一项进行治疗:
既往接受过>4线针对晚期NSCLC系统药物治疗:一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的受试者，中断化疗后使用过三代TKI治疗是符合方案的(允许新辅助和辅助化疗终止治疗后6个月以上的复发或转移,但如果治疗后复发少于6个月，则后续治疗将被视为二线治疗，而不是一线治疗):
在研究治疗药物首次给药前的5倍半衰期内接受过第三代EGFRTKI治疗。
在研究治疗药物首次给药前14天内，来自先前治疗方案或临床研究的任何研究药物或其他抗癌药物。
4 周内进行过大手术(不包括放置血管通路):
4 周内对超过 30%的骨髓进行放疗或其它部位大范围放疗。
同时参加另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或在干预研究的随访期间。
目前正在接受(或无法在接受首次研究药物给药之前停止使用)已知是CYP3A4强所有受试者诱导剂的药物或草药补充剂(在至少3周前)治疗的受试者(附录)。必须尽量避免同时使用任何草药补充剂和/或对已知CYP3A4有影响的药物。
适用于未经治疗且EGFR敏感突变(DeI19或L858R)的非小细胞肺腺癌剂量递增回填队列及剂量扩展的排除标准:
16.使用以下任何一项进行治疗(队列A及队列B):
在研究治疗药物首次给药前14天内，来自先前治疗方案或临床研究的任何研究药物或其他抗癌药物。
4 周内进行过大手术(不包括放置血管通路)。
4 周内对超过30%的骨进行放疗或其它部位大范围放疗。
同时参加另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或在干预研究的随访期间。
目前正在接受(或无法在接受首次研究药物给药之前停止使用)已知是CYP3A4强诱导剂的药物或草药补充剂(在至少3周前)治疗的受试者(附录。所有受试者必须尽量避免同时使用任何草药补充剂和/或对已知CYP3A4有影响的药物。
适用于剂量递增和剂量扩展的通用排除标准:
2.在开始研究治疗时，既往治疗所致的不良反应大于CTCAE1 级，脱发以及既往铂类治疗导致的2级相关性神经病变除外。
3.需要紧急神经外科或药物(例如甘露醇)干预的有症状的脑部并发症(如合并颅内出血、严重脑水肿、颅内压增高、脑疝等)。脑转移受试者允许使用抗惊厥药和皮质类固醇(只要每天不超过2mg地塞米松[或等效类固醇】)。需要放疗的脑转移受试者如果病情稳定且放疗在首次研究药物治疗2周前已完成，或者未治疗的无症状脑转移瘤受试者，也可以参加研究。
如下其他需要排除的中枢神经系统疾病的情景，包括但是不限于以下几种:
排除已知活动性脑转移或有进展证据的受试者。活动性脑转移是指经增强MRICI诊断恶性肿瘤中枢神经系统(CNS)转移并排除脑脓肿、脑血管疾病等其他疾病，表现为新出现的头痛、呕吐、视力障碍、精神异常、语言障碍、单侧肢体感觉异常或无力、幻嗅、偏瘫或踉跄步态、耳鸣耳聋、癫痫发作等神经系统异常表现。
排除癌性脑膜炎/软脑膜病[LMD1受试者;
排除在首次研究药物给药前14天(2周)内出现癫痫发作的受试者;
排除在首次研究药物开始前≤2周内更换抗癫痫药物(添加新的抗癫痫药物或增加剂量)的癫痫发作受试者。
4.任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括高血压3级和活动性出血体质，研究者认为这些疾病使受试者不适合参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HV)。不需要查慢性病。
5.难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽药物或既往有过肠道切除术会妨碍WSD0922-FU和奥希替尼的充分吸收。
6.符合下述任何标准的心脏疾病:平均静息校正OT间期(OTcF)>470毫秒，采用同一天累计3次心电图(ECG)结果评估。
静息心电图提示有心律、传导或形态的任何临床重要的异常，例如完全性左束支传导阻滞三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞。
患有任何增加QTc延长风险或心律失常事件风险(如电解质异常)的因素的受试者包括:
血清/血浆钾<正常下限(LLN):
血清/血浆镁<正常下限(LLN);
-庴救偱润鯗货覆恧彡旄怌譖傲西/血浆钙<正常下限(LLN);
-心力衰竭、先天性长OT综合征、长OT综合征家族史、一级亲属40岁以下不明原因的猝死或任何已知可延长 OT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的伴随药物。
7.既往有间质性肺病(ID)病史、药物诱导的ID、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
研究药物名称:WSD0922-FU和奥希替尼药物名称:WSD0922-FU
剂型/规格:片剂，10mg/片、40mg/片、120mg/片贮存条件:避光，不超过 25 度保存
有效期:46个月
用法用量:空腹口服，每日1次(QD)/每日两次(BID)，21天(3周)为1个周期药物名称:奥希替尼
剂型/规格:片剂，40mg/片、80mg/片
贮存条件:室温、避光
有效期:36个月
用法用量:空腹口服，每日1次(OD)，21天(3周)为1个周期
研究药品:
WSD0922-FU和奥希替尼
WSD0922-FU是EGFR的单一EGFR突变阳性(TKI敏感性突变，EGFRm+)和C797S阳性(第三代EGFRTKI作为一线疗法的获得性耐药突变，C797S+)受体形式的第四代有效、口服、脑渗透、可逆抑制剂。WSD0922-FU通过阻断异常EGFR介导的信号传导作用于癌症，在EGFR突变SCLC肿瘤种移植模型中显著抑制肿瘤生长。奥希替尼是第三代高效、口服、脑渗透、不可逆的EGFR单突变阳性(TKI敏感性突变EGFRm+)和双突变阳性(EGFRm+/T790M)受体形式的EGFR制剂。剂量:
剂量递增(给药方式)-起始剂量80mg，每天两次，在随后的递增队列中，受试者将接受80mg每天两次、100mg每天两次、200mg每天一次、120mg每天两次的WSD0922-FU联合固定剂量的奥希替尼(80mg，每天一次)。经申办者、研究者和SMC批准后，可以根据安全性、PK和疗效引入其他额外给药频率/间隔/剂量水平进一步探索
在本次联合使用固定剂量的奥希替尼(80mg，每天一次)临床试验中，建议每天两次80mg的WSD0922-FU 作为起始剂量。奥希替尼及WSD0922-FU早上服用，晚上服用WSD0922-FU，每次使用至少200毫升水(每个周期21天)，剂量水平递增采用经典的3+3设计。经申办者、主要研究者和SMC批准后，可以根据安全性、PK和疗效引入WSD0922-FU 和奥希替尼的其它给药方式/给药频率。每个受试者的给药将持续直到疾病进展、受试者退出研究或受试者死亡。有关详细信息,请参阅受试者退出标准(第4.3节)。具有DLT的受试者可能会减少剂量或中止治疗,具体取决于申办者、主要研究者和SMC的决定。
