ØSKB264单药针对HER2-乳腺癌（包括TNBC和HR+/HER2-乳腺癌）已经开展3项注册研究（针对二线及以上TNBC、针对一线TNBC、针对经内分泌和CDK4/6抑制剂治疗失败且至少一线化疗的HR+/HER2-乳腺癌），目前针对二线及以上TNBC的III期研究已于2024年11月获国家药品监督管理局（NMPA）批准于中国上市；其余两项III期研究分别在NDA受理和研究进行中。
ØOptiTROP-Breast05为针对既往经内分泌治疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的II期临床研究，已获得阶段性数据（支持本次咨询适应症）。
关键入排标准：
Ø基于最近活检或其他病理标本的病理报告，组织学和/或细胞学确诊为HR+/HER2-乳腺癌；
Ø既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性疾病的系统性化疗；
Ø经研究者评估，不能继续从内分泌治疗中获益且适合接受一线化疗治疗。既往内分泌治疗要求，须满足下列条件之一：
•局部晚期、复发或转移阶段接受过一线或多线内分泌治疗，并出现疾病进展，至少有一线内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂治疗失败；
既往辅助阶段CDK4/6抑制剂治疗联合内分泌治疗，在CDK4/6抑制剂治疗期间复发或完成CDK4/6抑制剂治疗后12个月内复发
分层因素：
①中心实验室检测的HER2表达（0 vs. 低表达）（注：HER2低表达定义为IHC 2+且FISH- 或 IHC 1+）
②新辅助/辅助阶段使用过紫杉类药物（是 vs. 否）
③CDK4/6抑制剂在转移阶段使用时长（≤12个月，＞12个月）（注：如果未在转移阶段接受过CDK4/6抑制剂，若在开始新辅助和/或辅助阶段内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗后的首个24个月内疾病复发， 则纳入转移阶段使用时长≤12个月）
受试者必须符合下列所有标准才能入选：
签署知情同意书时年龄为≥ 18岁且≤ 75岁，性别不限；
基于最近活检或其他病理标本的病理报告，组织学和/或细胞学确诊为HR+/HER2-乳腺癌，具体要求包括：
HER2-的定义（由本研究中心实验室确认）：免疫组化（IHC）为0或1；如果IHC为2+，则经荧光原位杂交技术（FISH）确认阴性；HER2判定结果需基于受试者局部复发或转移部位的最新肿瘤组织样本；
HR+的定义（无需中心实验室确认）：雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）经IHC检查显示≥ 1%细胞核着色；
受试者必须在入组前的最近一次治疗期间或之后出现有影像学记录的疾病进展；
既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性化疗。针对既往接受过辅助/新辅助化疗的受试者，在完成最后一次化疗治疗后>6个月进展，则允许入组；
经研究者评估，不能继续从内分泌治疗中获益且适合接受一线化疗治疗。既往内分泌治疗要求，须满足下列条件之一：
局部晚期、复发或转移阶段接受过一线或多线内分泌治疗，并出现疾病进展，至少有一线内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂治疗失败； 注：针对局部晚期、复发或转移阶段接受一线内分泌联合CDK 4/6抑制剂治疗，且CDK 4/6抑制剂因为不耐受在疾病进展前已经停止使用： （1）如果疾病进展发生在开始内分泌治疗6个月以后，则还需要再接受另外一种内分泌治疗（单药或联合）并出现疾病进展； （2）如果在开始内分泌治疗6个月之内出现疾病进展，则无需要再接受另外一种内分泌治疗。
既往辅助阶段CDK 4/6抑制剂治疗联合内分泌治疗，在CDK 4/6抑制剂治疗期间复发，或完成CDK 4/6抑制剂治疗后12个月内复发；
受试者必须符合下列所有标准才能入选：
6.能够提供随机前最近新鲜获取或存档的诊断为复发或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织切片10~13张[福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织蜡块或未染色的肿瘤组织切片样本]；优选新近获取的肿瘤组织样本。如受试者无法提供复发/转移阶段的肿瘤组织样本，与医学监查员讨论后，可以接受原发/根治性手术阶段获取的肿瘤组织样本。如果提供的未染色的肿瘤组织切片样本数量不满足检测需求，需要根据提供样本的合格性，与医学监查员讨论是否可以入组；
7.根据RECIST v1.1至少有一个可测量病灶，之前接受过放疗的病灶不应选为靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶且根据RECIST v1.1评估明确进展；仅有皮肤病灶或骨病灶的受试者不可纳入；
8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分，在随机前2周内未恶化；
9.预期生存期 ≥12周；
10.经研究者评估，适合接受研究者选择的化疗中列出的化疗方案之一（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨）；
11.具有充分的器官和骨髓功能（随机前2周内未接受过输血、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗），定义如下：
a) 血常规：中性粒细胞计数（NEUT#）≥ 1.5×109/L；血小板（PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白≥ 90 g/L；b) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；白蛋白≥ 30g/L；对于有肝转移受试者，ALT和AST≤ 5×ULN，总胆红素（TBIL）≤ 2 ×ULN；c) 肾功能：肌酐清除率≥ 50.0 ml/min；d) 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；
12.受试者必须从先前治疗导致的所有毒性中恢复（恢复至≤ 1级，基于NCI CTCAE 5.0版评估，或符合方案的入选标准），脱发、白癜风或或经激素替代治疗保持稳定的甲状腺功能减退除外；注：对于存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的稳定的2级神经毒性受试者可以考虑纳入本研究。
13.对于具有生育能力的女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间及给药结束后6个月内采取有效的医学避孕措施者；
14.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
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医学状况
1.受试者在入组研究时有适合根治性治疗的局部晚期（IIIc期）乳腺癌；
2.随机前3年内患有其他恶性肿瘤（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）；
3.有中枢神经系统（CNS）转移（包括脑实质转移或脑膜转移）或癌性脑膜炎
4.存在下列任何心脑血管疾病或者心脑血管风险因素：
a)随机前6个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3级或4级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常，脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病；
b)随机前3个月内有任何外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞、深静脉血栓（如果经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥ 2周，可允许入组）或其他严重的血栓栓塞事件；
c)存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、颈内动脉狭窄等可能危及生命或6个月内需要手术的重大血管疾病；
d)筛选期平均静息校正QT间期（QTcF）间期>480 ms（3次12导联ECG检测结果平均值）；
e)超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）< 50%
5.存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎病史，目前有ILD或非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑ILD或非感染性肺炎；
6.肺部疾病并发导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如随机前3个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往全肺切除术；
7.肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏、食管、上腔静脉等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；
8.随机前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；随机前2周内，存在需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染；
医学状况
9.有记录的重度干眼综合征、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎，或存在妨碍/延迟角膜愈合的严重角膜疾病病史；
10.随机前6个月内存在食管胃底静脉曲张、严重溃疡、胃肠穿孔、胃肠梗阻、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；
11.活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史；
12.根据研究者判断，无法控制的系统性疾病：
a)未经控制的高血压（收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg），不稳定性高血压病史，或依从性较差的抗高血压治疗史；
b)未经控制的糖尿病（连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L）；
c)存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（>1次/周）；
13.活动性乙型肝炎者（乙肝表面抗原阳性，且HBV-DNA≥ 500 IU/ml或高于正常值上限，以较高者为准）或丙型肝炎者（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于正常值上限）；
14.人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或存在获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染；
15.已知对SKB264或研究者选择的化疗或其任何辅料（包括但不限于聚山梨酯-20）过敏，或者对其他单克隆抗体发生过严重超敏反应；
16.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；
17.妊娠期或者哺乳期妇女；
SKB264 （MK-2870）是科伦博泰自主研发的由甲基磺酰基嘧啶连接子接头（稳定性高）、可裂解的碳酸酯连接体（CL2A，Linker）以及具有独立自主知识产权的中等毒性拓扑异构酶I抑制剂T030（KL610023）所组成的创新TROP2-ADC
抗体
•TROP-2靶向抗体 (hRS7)
•良好的抗原亲和力和靶向性
甲基磺酰基嘧啶连接子
创新的连接头，稳定性强
•半胱氨酸偶联，高DAR=7.4，
•良好的体循环稳定性，有进一步拓宽治疗窗的潜力
碳酸酯连接子
•低pH下释放毒素
•旁观者效应
•胞外释放和胞内切割
毒素
•新型拓扑Ⅰ抑制剂，贝洛替康衍生物
•中等细胞毒性
