入选标准:
1) 年龄≥18周岁的男性和女性参与者;
2) 筛选前1年内经组织病理确诊的低、中级别(G1或G2)晚期(无法手术切除的局部晚期或远处转移)的胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)患者。低级别(G1)的定义为核分裂象数<2/10 高倍视野[HPF]和/或Ki-67 分化指数<3%;中级别(G2)的定义为核分裂象数2-20/10 高倍视野[HPF]和/或Ki-67分化指数3-20%。若同一肿瘤组织的核分裂象和Ki-67指标对应不同的级别,依从较高的级别;
3) 筛选前3年内,评估目标病变器官中的生长抑素受体2型(SSTR2)或生长抑素受体5型(SSTR5)为阳性;
4) 参与者有可测量病灶(根据RECIST 1.1标准,以各研究中心评估为准);
5) 既往接受≤2 种系统抗肿瘤药物治疗【既往接受过靶向治疗,如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂或血管内皮生长因子抑制剂,或化疗或干扰素治疗神经内分泌瘤,但未使用过长效生长抑素类药物(SSA,如:奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽)药物治疗,短效 SSA 控制类癌症状的除外】,经既往治疗证实肿瘤疾病进展;既往使用过长效 SSA 单药治疗并获得疾病控制(因为经济或其它原因停止用药,首次给药前 12 周内未接受过长效生长抑素单药治疗);
6) 在未使用药物治疗的情况下,无肝转移时,谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5 倍 ULN;肝转移时 ALT,AST 和 ALP ≤5倍正常值上限(ULN);参与者血清总胆红素≤正常值参考范围上限(ULN)的 1.5 倍;绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L,血小板≥90×109/L 和血红蛋白≥ 9g/dL;国际标准化比(INR)≤1.5 倍 ULN 且部分活化凝血酶原时间(APTT)≤ 1.5 倍 ULN;
7) ECOG体能状态评分≤1;
8) 预期生存期超过3个月;
9) 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书;
10) 育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后3个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器,避孕药或避孕套);血清妊娠试验阴性,且必须为非哺乳期参与者;男性应同意在研究期间和研究期结束后3个月内必须采用避孕措施参与者且无捐精计划。
排除标准:
1) 高级别(G3)的神经内分泌瘤、神经内分泌癌、类腺癌、胰岛细胞癌、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌;
2) 不受控制/严重腹泻伴明显脱水;
3) 在过去5年内患有其它恶性肿瘤,根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌,或宫颈原位癌除外;
4) 在首次给药4周内接受过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂或多靶点酪氨酸激酶(TKI)抑制剂治疗;在首次给药前1周内接受过醋酸奥曲肽皮下或静脉短效给药治疗;
5) 在首次给药前4周内接受过干扰素;在首次给药前4周内接受过化疗;筛查前12个月内经动脉化疗栓塞治疗神经内分泌瘤;既往曾接受过肽受体放射性核素(PRRT);或者筛选前30天内参加过其他临床试验;
6) 筛选前28天内实施过外科手术(活检术除外)或者手术切口没有完全愈合;
7) 糖尿病参与者糖化血红蛋白> 8.5%;
8) 筛选时有症状性胆石症或者有症状性胆石症病史,但并未进行手术治疗;
9) 具有活动性脑转移和或癌性脑膜炎,符合如下任何一条标准即认为活动性脑转移:
a) 既往脑转移患者,首次使用试验用药品前 4 周内影像学检查显示原病灶进展,和或出现新发脑转移病灶;
b) 中枢神经系统转移相关临床症状未恢复至基线;c) 首次使用研究药物前 4 周内使用皮质醇类、放疗等药物控制中枢神经系统转移症状;
10) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE V5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外,如脱发、2级外周神经病变或功能障碍等);
11) 任何临床显著的不受控制的神经系统、胃肠系统、肾脏系统(血肌酐>1.5ULN)、肺部或其它显著疾病,经研究者评估,认为需排除;
12) 活动性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染(乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗体阳性且HBV DNA拷贝数≥1×104拷贝数/ml或≥2000 IU/ml,丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且HCV RNA高于分析方法检测下限),人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性,梅毒螺旋体抗体阳性;
13) 对与受试药物具有类似化学结构的药物或配方中使用的任何辅料有过敏史;
14) 存在任何重度和/未能控制的疾病的参与者,包括:1)血压控制不理想(收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg)参与者;2)患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞、有症状或控制不佳的心律失常或有先天性长QT 综合征的个人或家族病史【包括男QTc ≥450ms(男),QTc ≥470ms(女),QTc计算采用Fridericia校正公式】及≥2级充血性心功能衰竭【纽约心脏病协会(NYHA)分级】;3)未能控制的严重感染(首次给药前2周需要口服或静脉全身抗感染治疗,无并发症的尿路感染和上呼吸道感染除外);4)既往或目前有严重的出血(3个月内出血>30ml)、咳血(4周内>5ml的新鲜血液)或者12月内发生血栓栓塞事件(包括短暂性脑缺血发作);
15) 任何其它疾病,代谢异常,体格检查异常或实验室检查异常,根据研究者判断,有理由怀疑参与者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态或者将会影响研究结果的解读。
受试者人群类型
既往接受≤2 种系统抗肿瘤药物治疗分化良好的 G1 或 G2 级晚期,且不适合手术的 GEP-NET 患者
设计:
这是一项 II 期、多中心、随机、平行、开放、阳性对照的剂量探索性研究。入组分化良好的 G1 或 G2 级的晚期的胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)患者。计划入组约 90 例参与者,随机 1:1:1 分配至奥曲肽长效注射液(SYHX2008)20mg Q2W、30mg Q4W、善龙 30mg Q4W 给药,SYHX2008 将采用皮下给药,善龙将采用肌肉注射给药,分层因素:肿瘤分化程度(G1 或 G2)、肿瘤来源【A(空肠、回肠、十二指肠、盲肠),B(胃、阑尾、结肠、直肠),C(其他或未知来源),D 胰腺】、肝肿瘤负荷(≤25%、>25%)、既往是否接受过抗肿瘤药物治疗(是、否)。