BL0020 是一款具有纳米尺寸的聚赖氨酸-药物偶合物,由细胞毒性药物 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38,后文中使用代号 BL0020-B)、连接子和PEG 修饰的ε-聚-L-赖氨酸偶联得到。BL0020 的纳米颗粒表面呈中性,颗粒平均粒径约 12nm 且分布均匀,通过被动靶向作用在肿瘤富集且对肿瘤具有高渗透性。当 BL0020 渗透进入肿瘤组织,经特异性酶切释放出活性药物分子,达到靶向肿瘤释药的目的。 细胞毒性药物为 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38,后文中使用代号 BL0020-B),是拓扑异构酶 I(Top I)的抑制剂,对不同肿瘤具有广谱抑制作用。需符合以下所有入选标准才能被纳入本试验
1. 自愿参加试验,能理解试验的具体流程,并愿意签署知情同意书;
2. 年龄≥18 岁,男女不限;
3. 组织学或细胞学证实的,不可切除或转移的晚期实体瘤,经标准治疗失败,或无标准治疗的患者。剂量扩展阶段优先推荐 TNBC、SCLC 和胰腺癌。
4. 根据 RECIST(1.1 版),至少存在一处可测量病灶(仅适用于第二阶段:剂量扩展阶段;对于第一阶段,没有可测量病灶,但是有可评估病灶的受试者也可以纳入);
注:原则上可测量病灶不能选择既往放疗的病灶或接受过其他局部治疗的病灶。如果既往放疗部位或者接受过其他局部治疗的靶病灶是唯一可选病灶,研究者需要确认该病灶明确进展。
5. 筛选时美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态评分≤1;
6. 预计生存时间≥12 周;
7. 男性受试者必须同意从筛选至末次试验药物给药结束后 3 个月内采取充分的避孕措施,并无捐献精子计划,避孕措施详见章节 5.5;
8. 有生育能力的女性受试者在入组前的妊娠测试结果必须为阴性,并同意从筛选至末次试验药物给药结束后 6 个月内采取充分的避孕措施,避孕措施详见章节 5.5。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续 12 个月,筛选时促卵泡激素水平(FSH)>40 mIU/mL,并具有相应的临床特征(如年龄、血管舒缩症状史);或者在筛选前 6 周以上进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术或者输卵管结扎术。
满足以下任何一项标准将不会被纳入本试验
有症状的中枢神经系统(CNS)转移或癌性脑膜炎受试者:
注:如果受试者在试验首次试验药物给药前4周以上完成了CNS转移的放疗或手术,且放疗或术后受试者的神经系统稳定>4周[即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶,并且首次试验药物给药前4周内不需要高剂量皮质类固醇(每天>20mg 泼尼松或等效药物)进行治疗],则可以参与本试验。
有其他原发性恶性肿瘤病史的受试者(已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或者宫颈原位癌受试者除外),但3年或3年以上没有疾病证据且不需要接受治疗的其他原发性肿瘤受试者也可以参加试验:经过治疗后仍无法控制的心包积液、胸腔积液或者腹腔积液:既往有同种异体移植史(包括但不限于异体器官、骨髓移植或者干细胞移植)的受试者;
Gilbert 综合征的受试者:
UGT1A1*28或者 UGT1A1*6等位基因纯合或杂合突变者(仅适用于剂量递增阶段的 3+3 递增剂量组患者)。严重的心脑血管疾病,包括:
纽约心脏病协会分级为II-V级的心功能不全或者左心室射血分数(LVEF)<50%(如果有可用的LVEF 数据);
未控制的室性心律失常:Fridericia法校正基线QT间期(QTcF)>未控制的室性心律失常:Fridericia法校正基线QT间期(QTcF)480ms,或者有先天性QT间期延长综合征;
首次试验药物给药前6个月内发生心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、脑血管意外(包括短暂性缺血性发作)、有症状的肺栓塞或者其他有临床意义的血栓栓塞性疾病发作者,或者首次试验药物给药前6个月内接受冠状动脉旁路移植术者;经研究者评估有临床意义的心率过缓;
患有其他有临床意义的心血管疾病,经研究者评估不适合参加试验者;
筛选时存在活动性慢性炎症性肠病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病),>2级的厌食、恶心或者呕吐,有肠梗阻迹象的受试者;或者首次试验药物给药前6个月内患有肠梗阻、胃肠道穿孔或者有临床意义的消化道出血疾病史的受试者;
入组前6个月内患有活动性的慢性阻塞性肺疾病或者其他中重度慢性呼吸系统疾病的病史;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或筛选时 HIV抗体检测阳性;11.活动性乙型肝炎(HBVDNA>2000UmL);或者活动性丙型肝炎(HCVRNA≥200IU/mL);此外,符合条件的乙型肝炎或丙型肝炎受试者,须同意按照治疗指南进行抗病毒治疗,否则不能入选;首次试验药物给药前1周内患有需要使用全身性抗生素治疗的活动性
试验药物
试验药物为 BL0020注射液,内容物应为澄清,无色至淡黄色溶液,规格为 24 mg/3 mL,-20 士5℃℃,避光保存。用法用量受试者接受剂量水平下的试验药物给药,静脉输注,首次输注的时间不少于 90 min,如果输液可耐受,后续输注时间可不少于60min。第一次输注完毕后至少观察4h,如果没有发生输液相关反应,则后续输注完毕后至少观察1h。试验药物在输注过程中,需要全程避光操作。
从20mg/m?剂量开始探索2种给药方案下,受试者的安全性和耐受
性
方案1(Q3W):每周期的第1天给药,连续21天为一个治疗周期,每2 周期进行1次肿瘤评估。
方案 2(Q2W):每周期的第1天和第 15 天给药,连续 28 天为一个治疗周期,每2周期进行1次肿瘤评估。
每个剂量组均先执行 Q3W给药方案,待Q3W给药方案确认耐受后再开始进行同一剂量组的Q2W给药方案探索,也可开始进行下一剂量组的Q3W给药方案探索。基于获得的安全性、PK和/或有效性数据,经SRC会议批准后,给药方案可以调整为其他合理的给药方案。
整个试验中受试者可以持续接受试验药物的治疗,直至疾病进展、不可耐受的毒性或退出研究(以最早发生者为准)。
受试者首次影像评估为PD时,如果研究者认为继续接受治疗的获益大于风险,则可以继续给药,但是如果下次影像评估依然为PD,则受试者需要停止治疗。