入选标准
受试者符合以下所有标准方可纳入研究：
1. 受试者年龄≥18周岁。
2. 受试者理解研究程序并签署书面知情同意书。
3. 受试者经组织学或细胞学确诊为转移性或局部晚期不可切除的实体瘤。
4. 受试者的肿瘤组织或ctDNA检测证实存在激活型PIK3CA基因突变。肿瘤PIK3CA 突变状态的判定可基于筛选前任何时间进行的当地实验室检测结果或预筛选中心 实验室检查结果（见第8.7节及附录10）。
5. 受试者经血液检测证实器官功能完好，且在第 1周期第 1天前 14天内未接受输 血、血小板输注和/或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗： • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1200/µL • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL • 血小板计数≥10万/µL • AST 和 ALT≤2.5 倍正常值上限（ULN），除非存在肝脏转移记录，此时 AST和/或ALT≤5倍ULN • 总胆红素≤1.5倍ULN，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素可放宽至≤3.0倍 ULN或直接胆红素≤1.5倍ULN方可纳入 • 采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算的eGFR≥60mL/min （参见第 8.3.5 节），或通过 24 小时尿液收集测得的肌酐清除率 ≥60mL/min。 • 国际标准化比值（INR）<1.5 倍 ULN 且活化部分凝血活酶时间（aPTT） <1.5 倍 ULN
6. 受试者空腹血糖<140 mg/dL且糖化血红蛋白<7.0%（研究所有部分）。对于A部 分，需要治疗的2型糖尿病患者不符合入组资格。对于B和C部分，血糖通过药物（非胰岛素）控制良好的 2 型糖尿病患者（即接受稳定剂量治疗且空腹血糖 <140 mg/dL、糖化血红蛋白<7.0%的受试者）符合入组资格。
7. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分。
8. 受试者在接受至少一种针对局部晚期或转移性疾病的现有治疗后出现疾病进展。 根据研究者的判断，受试者不适合接受其他标准治疗，该标准治疗定义为启动该 疗法与将此疗法作为未来治疗方案的替代选择相比，其带来的获益风险比更优。 研究者必须在获得参与本研究的知情同意前，向受试者说明这些额外治疗方案， 并讨论相关治疗的获益与风险。该讨论必须记录在患者病历中。 在A部分和B部分的乳腺癌患者中，仅当患者在接受PI3K/AKT/mTOR抑制剂治 疗期间未出现临床或影像学疾病进展时，才允许既往使用过此类抑制剂治疗。此 外，治疗期间出现的毒性反应必须已缓解且不构成严重不良事件。仅针对 C 部 分，既往接受过PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗的受试者不符合入组资格。
9. 受试者经研究者按照 RECIST v1.1 标准评估存在可测量或不可测量病灶，且影像 学检查在C1D1前28天内完成。在C部分，存在不可测量（可评估）病灶患者的 入组人数将限制为10名。
10. 女性受试者必须无生育能力，或在筛选期血清妊娠试验呈阴性且在第 1周期第 1 天血清妊娠试验或尿液妊娠试验检测呈阴性。此外，女性受试者必须同意在研究 期间及最后一次服用ETX-636后 14天内、最后一次注射氟维司群后 1年内禁欲 或采用低使用者依赖性的高效避孕措施，具体方法参见附录4。
11. 男性受试者若有有生育能力的女性伴侣，必须同意在研究期间及研究干预药物末 次给药后120天内禁欲或采用高效避孕措施，具体方法参见附录4。 B和C部分的其他入组标准：
12. 受试者经组织学或细胞学确诊为转移性或局部晚期 HR阳性/HER2阴性乳腺癌， 不适合进行以治愈为目的的手术切除，且必须既往接受过至少1种CDK4/6抑制 剂和至少1种抗雌激素治疗。HER2阴性定义为HER2免疫组化（IHC）评分为0 或1+，或HER2 IHC评分为2+且双探针原位杂交（ISH）检测显示HER2/染色体 17 着丝粒探针（CEP17）比值<2.0（首选），或荧光、显色或银染 ISH检测未显 示HER2基因扩增，或符合当地临床指南的HER2阴性判定标准。C部分其他入组标准：
13. 肿瘤组织或ctDNA检测中不得存在PTEN基因突变/缺失或表达缺失，或AKT1基 因激活突变。若受试者在过去5年内已进行过包含上述基因突变/缺失检测的肿瘤 组织二代测序（NGS）或ctDNA检测（入组前必须获得检测结果），则可基于该 当地实验室检测结果入组。此外，还需提供一份新鲜或经确认可用的存档肿瘤组 织样本，且必须在第2周期第1天前提交（若ctDNA检测结果不确定，该肿瘤组 织样本可用于PTEN及AKT1状态的判定和/或确认）（参见第8.7节）。
5.2. 排除标准 符合以下任一标准的受试者将被排除在研究之外：
1. 无法或不愿吞服片剂，或患有可能以任何方式干扰肠道吸收的综合征（如克罗恩 病、溃疡性结肠炎）或严重腹泻。
2. 有（筛选前 2年内）除经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前 列腺癌、导管原位癌或1期子宫癌以外的其他恶性肿瘤病史。
3. 存在有症状的脑或脊髓转移灶，或有未经治疗或未控制的中枢神经系统（CNS） 受累的已知或疑似病史。既往接受过中枢神经系统转移治疗（如手术或放疗）的 受试者，若自治疗完成后至少 4周内无疾病进展证据且符合以下标准，则可能符 合入组资格： • 除中枢神经系统外存在可测量或不可测量（可评估）的病灶， • 其不再需要皮质类固醇或抗惊厥药物作为中枢神经系统转移的治疗，且此 类治疗已在C1D1前停药超过2周，中枢神经系统相关症状未复发。
4. 确诊为1型糖尿病或未控制的2型糖尿病（根据入选标准第6条的血糖控制阈值 定义，或依赖胰岛素治疗）。
5. 在研究干预开始前14天内接受过任何局部或全身性抗癌治疗或试验性抗癌药物治 疗。
6. 既往抗癌治疗引起的毒性若未恢复至基线水平或≤1级（脱发、2级周围神经病变 以及仅需甲状腺功能减退激素替代治疗[HRT]的情况除外）。
7. 在研究治疗开始前14天内，曾对肿瘤靶病灶以外区域进行过放射治疗。除非放疗 后病灶出现进展，否则不允许既往针对肿瘤靶病灶接受过放疗。
8. 患有存在需使用皮质类固醇治疗的病症，且在开始研究治疗前至少 2周内无法停 用。需要生理性替代皮质类固醇治疗的受试者，必须在首次服用ETX-636前至少 2周保持稳定剂量（即泼尼松/泼尼松龙或其等效剂量≤10 mg/天）。
9. 在开始研究干预前4周内接受过重大手术（由研究者判定）。
10. 对于 A部分和B部分，需使用任何延长QT间期的药物或已知有尖端扭转型室性 心动过速风险的药物（附录6）。
11. 需使用任何属于 CYP3A4/5 酶、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、P-糖 蛋白或BCRP敏感底物的药物，或P-糖蛋白/BCRP抑制剂进行治疗。本研究允许 使用这些酶的中度敏感底物及UGT底物，但需谨慎使用（附录6）。
12. 需要接受任何强效或中效CYP3A4/5酶抑制剂或诱导剂治疗（附录6）。
13. 具有临床意义且活动性的肝脏疾病，包括严重肝功能损害（Child-Pugh 分级 B/C 级）、活动性病毒性肝炎（HBV DNA阳性、HCV RNA阳性）、其他肝炎、当前 酒精滥用或肝硬化。 既往接受过乙肝治疗且无已知活动性疾病的受试者允许入组，前提是其当前治疗 方案不属于方案禁用药（附录 6），或受试者能够转换为非禁用疗法。有丙型肝 炎病史的受试者不得正在接受治疗。
14. 已知、活动性、不受控的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。HIV 感染者若正在 接受标准抗逆转录病毒治疗且病毒载量<400 拷贝/mL，则可能符合入组资格。此 外，受试者不得接受方案禁止的任何治疗（附录 6）。若此类受试者能转为非禁 用疗法且仍符合病毒载量要求，则可能符合入组资格。
15. 存在任何可能影响研究参与或干扰研究结果解读的急性或慢性严重躯体/精神疾病 （如具有临床意义的肺部疾病、心脏疾病、精神或神经系统疾病、活动性或不受 控感染），经研究者判断认为不适合参与本研究的受试者。
16. 患有先天性长 QT 综合征，或采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）≥470 ms，或有不明原因猝死或长QT综合征家族史。
17. 妊娠期或哺乳期。