符合下列所有标准的参与者可入选本研究:
自愿签署知情同意书,了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程1.序;
参与者签锿犊署知情同意书当天18~75周岁(含临界值),男女不限;经组织学或细胞学确诊或根据《原发性肝癌诊疗规范》(2024年版)临床诊断为晚期肝细胞癌(HCC);
既往接受过至少一次针对HCC的ICIs药物系统性治疗失败"或不可耐受,且既往抗肿瘤治疗的不良反应需恢复到NCI-CTCAEV6.0等级评价<1级(脱发、化疗等既往治疗引起的2级神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外);治疗失败定义为:至少经过>1个周期的系统性治疗,治疗期间疾病进展或治疗结束后复发;
s不可耐受定义为:治疗期间出现>4级血液学毒性或>3级非血液学毒性。既往接受过至少一次TACE治疗,且最后一次TACE治疗发生在本研究首次治疗前12个月内;
BCLC分期不可手术切除的B期,或C期;或CNLC分期不可手术切除的Ib期或Ia,或Ib期;
Child-Pugh肝功能评级:A级与较好的B级(≤7分),且无肝性脑病病史:按照mRECIST标准,具有至少一个可测量病灶。如果位于既往接受过局部治疗(如放疗)的病灶需要明确证明出现符合mRECIST的进展,则该病灶可作为可测量病灶;
美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0分或1分;
0.预期生存时间>3个月;
11.HBV-DNA阴性,或HBVDNA阳性者在研究期间需接受相应的抗病毒治疗,待HBVDNA<2500copies/mL(500 IU/mL)方可入组;12.HCV-RNA阴性,或HCV-RNA阳性者,需按照最新的《丙型肝炎防治指南》或临床常规在研究期间接受抗病毒治疗;
13.无严重血液学及肝、肾、凝血功能心脏功能异常,筛选期实验室检查(检查日前14天内未接受过输血或造血细胞生长因子支持治疗)结果需符合下列标准:血液学:中性粒细胞绝对值(ANC)>1.5x109、血小板(PLT)>100x109L血红蛋白(Hb)>90 gL;
肝功能:总胆红素(TBIL)<2.0x正常值上限(ULN)(对于伴有胆道梗阻的患者,允许接受胆道引流或支架植入治疗中且总胆红素≤2.5xULN的患者入组)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及谷氨酸氨基转移酶(ALT≤5xULN(对于丙型肝炎病毒阳性患者,AST及ALT<3xULN)、白蛋白>30g/L;
肾功能:肌酐(Cr)<1.5xULN或肌酐清除率(CrCL)(仅肌酐>1.5xULN时需计算)>50mL/min(根据Cockcrof-Gault公式计算)、尿蛋白<2+或24小时尿蛋白定量<1g(对基线时尿常规检测显示尿蛋白>2+的患者,应进行24小时尿液采集);
凝血功能:活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5xULN、国际标准化比值(INR)≤1.5xULN;
心脏功能:左心室射血分数(LVEF)>50%、Fridericia法校正的QT间期(QTcF)男性<450 ms;女性<470 ms。
14.男性和育龄期女性应同意从签署知情同意书开始直至末次研究用药后6个月内采取有效的避孕措施;
育龄期女性参与者首次用药前妊娠检查须阴性(如果因疾病等非妊娠因素导15.致的血妊娠结果假阳性,需进一步通过B超等检查且经研究者确认为非妊娠状态才可入组)
排除标准:
出现以下任何一种情况,参与者不能入选本研究:既往接受过卡瑞利珠单抗或阿帕替尼治疗,既往接受过溶瘤病毒或其他基因药物治疗;
在本研究首次用药前4周或5个半衰期内(以时间短者为准)接受过任何系统性抗肿瘤治疗,包括【化疗、生物治疗、靶向治疗、免疫治疗、国家药品监督管理局(NMPA)批准抗肿瘤的中成药或具有抗肿瘤效果的中成药治疗等】;在本研究首次用药前4周内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗(包括但不限于放疗[允许使用姑息性放疗来控制症状,但必须在本研究首次用药前至少2周完成]、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融、乙醇消融);在本研究首次用药前2周内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物,连续治疗>7天)或其他免疫抑制剂治疗,除外以下情党使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);
在本研究首次用药前2周内使用过免疫调节药物,包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等;
正在接受全剂量的口服或静脉注射溶栓或抗凝治疗者(允许预防性使用低剂量阿司匹林[≤150mg/天或等价剂量的同类药物],关于肝素类药物的使用参见合并用药);
在本研究阿帕替尼首次用药前2周内使用过CYP3A4强抑制剂或CYP3A4强诱导剂,CYP3A4强抑制剂包括但不限于伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等;CYP3A4强诱导剂包括但不限于地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等;
在本研究首次用药前4周内使用过减毒活疫苗,包括但不限于:麻疹、腮腺炎风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗为灭活病毒疫苗,因此允许使用;鼻内用流感疫苗为减毒活疫苗,因此不允许使用;
在本研究首次用药前4周或5个半衰期内(以时间短者为准)接受过其它未上市的临床试验药物/器械治疗;
10.同时入组于另一项临床研究,但观察性(非于预性)临床研究或于预性研究的随访阶段除外(必须由研究者判断不影响本研究疗效和安全评估为准);
本研究首次用药前4周内进行过重大外科手术(例如开胸等;不包括肝穿刺活11.检等诊断性穿刺手术,外周静脉置管和胆道支架植入术),或计划在研究期间进行重大手术;
Ⅱ期试验
I期试验周期包括筛选期(D-28~D-1)、治疗期(每28天为一个治疗周期)和访期。研究访视及检查流程规定详见研究访视日程表。筛选期:参与者签署知情同意书后,进入研究筛选期(D-28~D-1),确认参者是否符合入组条件。
队列1:VRT106联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼
VRT106在每周期D1~D3连续3天进行临床推荐剂量给药,OD,静脉滴注;卡瑞利珠单抗在每周期D14和D28给药1次,200mg/次,静脉滴注;阿帕替尼从C1D1开始口服给药,QD,连续服用,250mg次,在餐后半小时以温开水送服(每日服药的时间应尽可能相同)
队列2:卡瑞利珠单抗和阿帕替尼
卡瑞利珠单抗在每周期D1、D15给药,200mg/次,静脉滴注;阿帕替尼从C1D1开始口服给药,QD,连续服用,250mg/次,在餐后半小时以温开水送服(每日服药的时间应尽可能相同)。
随访期:包括EOT访视、安全性随访以及生存随访。
EOT访视:所有参与者,包括因任何原因停止治疗者(回知情同意、失访或死亡除外),将在决定结束治疗后7天内安排BOT访视。治疗结束不代表参与者退出研究。因任何原因停止治疗者(撤回知情同意、失访或死亡除外)应按照方案要求完成剩余的研究访视。
安全性随访:所有至少接受过一次研究治疗的参与者(撤回知情同意、失访或死亡除外)将在试验用药品末次用药后28天(7天)或接受新的抗肿瘤治疗前(以先发生者为准)完成安全性随访。