关键试验人群
•年龄18-75岁
•首次复发的GBM
•经组织学确诊的WHO 2021 IV级GBM
•既往一线治疗采用放疗和TMZ
•KPS ≥ 60
•充分的器官功能
•根据RANO 2.0标准至少存在一处可测量病灶
•筛选期：28天
•治疗期：最长2年
•治疗 + 维持期：直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、受试者退出、试验终止或最长2年（以先发生者为准）。
•安全性随访访视：受试者将在治疗末次给药后30天（+5天）和90天（+7天）进行两次安全性随访。
•如果在试验治疗末次给药后至少21天中止治疗，则可省略30天安全性随访访视，但必须参加治疗终止访视。
•如果受试者在试验治疗末次给药后90天内开始了任何新的抗癌治疗（例如，全身或放疗/手术），除非首次安全性随访访视在第二次随访前<30天完成，否则第二次安全性随访访视应在开始新的抗癌治疗前进行。
•生存随访：每12周（±14天）通过电话进行，直至受试者死亡、撤回知情同意、失联或由申办方决定（以先发生者为准）。在30天和90天安全性随访时也需记录生存状态。
•若试验受试者在试验期间妊娠，且妊娠持续至足月，需对其进行为期12个月的随访（9个月妊娠期加分娩后3个月），并必须报告结局（婴儿健康状况）。
•经组织学确诊为WHO IV级GBM IDH野生型，符合WHO CNS 2021标准（Louis等，2021）。必须在筛选期间提供一份组织样本，可以是存档样本或新鲜样本。
•患有复发性幕上GBM，既往接受过至少包含放疗和TMZ的一线治疗，并完成至少6个给药周期的TMZ辅助治疗。
•经MRI证实首次复发，且距离先前放疗结束至少12周，除非满足以下任一条件：i）肿瘤复发的组织病理学确证，或ii）MRI显示放疗治疗区域外出现新的增强。
•根据RANO 2.0标准，经临床评估确认为疾病复发或进展，且至少存在一个可测量病灶作为靶病灶。
•KPS评分≥60分且预期寿命≥12周。
•在开始治疗前14天内完成脑部基线MRI检查。
•在对比增强扫描前≥7天保持稳定的类固醇剂量。
•具有充分的器官功能
•在入组前接受过以下任何疗法或药物：
Ø在开始试验治疗前4周内（或五个半衰期，以时间较长者为准）曾接受过任何抗肿瘤疗法，包括全身性、姑息性、生物制剂、免疫刺激或免疫抑制治疗。
ØPD(L)-1/VEGF双特异性抗体、抗VEGF药物、CD137激动剂或其他免疫检查点阻断疗法的治疗，包括上述任一类别单药治疗或其联合治疗方案。
Ø在开始试验治疗前7天内曾接受全身性皮质类固醇（剂量超过2 mg/天的地塞米松或其他皮质类固醇的等效剂量）。
Ø在开始试验治疗前4周内接种过减毒活疫苗。
Ø在开始试验治疗前2周内接受过广谱静脉内抗生素治疗。
•GBM复发超过一次。
•已知患有软脑膜疾病、脑弥漫性胶质瘤、颅外疾病或多中心脑胶质瘤。
•已被诊断为继发性GBM
•曾接受过除标准放疗（即局灶性定向放疗）以外的任何放疗。
7.曾接受过间质近距离放疗、间质热疗、植入化疗或通过局部注射或对流增强给药方式进行的治疗。曾接受过Gliadel®晶片治疗或同时使用肿瘤治疗电场等设备的受试者将被排除。
8.在试验治疗前有下列任何高血压或糖尿病：
•接受抗高血压药物期间出现无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg*和/或舒张压≥100 mmHg）。
•有高血压危象或高血压脑病病史的受试者。
•控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mmol/L [240 mg/dL] 或HbA1 C≥8.5% ）。
9. 由于当前医疗状况（如植入心脏起搏器或植入式心律转复除颤器 ）无法或不愿接受头部增强MRI检查。
12. 在开始试验治疗前28天内接受过重大手术、开放性活检或严重创伤性损伤，或计划/预期在研究治疗期间需要进行重大手术。允许放置血管输注装置。注：若受试者曾接受重大手术，必须在开始试验治疗前已从治疗的毒性和/或并发症中充分恢复。
13. 曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植。
14. 在开始试验治疗前2年内患有活动性自身免疫性疾病，且需要全身性治疗（例如使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不足的生理性类固醇替代疗法）不被视为全身性治疗。 有自身免疫性疾病史且预计会复发者（如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎），但临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病或T1DM除外。
15.在开始试验治疗前5年内患有其他恶性肿瘤。例外情况：已通过局部治疗治愈的患者（如皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性或非浸润性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、甲状腺乳头状癌和早期前列腺癌）。
16.在开始试验治疗前6个月内患有以下任何心脏疾病：
•心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、主动脉解剖、卒中、脑血管意外或其他3级及以上心血管事件。
•纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥II级的心力衰竭或左心室射血分数<50%。
•需临床干预的室性心律失常、二至三度房室传导阻滞或先天性长QT综合征。允许纳入经治疗且病情稳定的心律失常/心房颤动患者。
•平均QTcF>480 ms（研究者可酌情决定是否重复心电图检查）。
•心肌肌钙蛋白I或T>2×ULN。
17.存在严重或未愈合的伤口、溃疡或（未完全愈合的）骨折。包括（在开始试验治疗前6个月内）腹部瘘、气管食管瘘、胃肠道穿孔、腹腔脓肿、食管胃底静脉曲张或急性胃肠道出血的病史或风险。此外，受试者必须已接受穿孔/瘘管矫正（或自发愈合）和/或导致瘘管/穿孔的潜在病变治疗。
18.存在（研究者认为的）重大出血风险，或具有严重凝血功能障碍的证据，包括：
·曾接受过治疗性抗凝或抗血小板治疗：
−在开始试验治疗前10天内接受过持续抗血小板或抗凝剂治疗。
例外情况：允许预防性使用抗凝剂，如使用低分子量肝素维持静脉通畅，或使用抗血小板药物如低剂量阿司匹林（≤100 mg/天）。
·在试验治疗分配或随机化前3个月内出现需要治疗干预的不稳定血栓事件（例如，深静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞）。输注装置引起的血栓形成除外。
·在开始试验治疗前6个月存在活动性胃肠道出血。
·开始试验治疗前3个月内有呕血、便血或黑便病史，且未经内镜检查或结肠镜检查确认无胃肠道出血证据的受试者。
·有临床意义的颅内或椎管内出血病史。
·开始试验治疗前6个月内有临床显著的颅内脓肿病史。
·血友病。
19.存在需要反复引流（每月一次或更频繁）的控制不佳的胸腔积液、心包积液或腹水。经治疗后临床稳定的受试者（包括治疗性胸腔穿刺术或腹腔穿刺术或留置导管，如PleurX）可允许入组。
20.既往抗肿瘤治疗引起的不良事件未恢复至CTCAE v5.0标准1级或以下（除非研究者判定某些不良事件对受试者无安全风险，如脱发或激素替代疗法下稳定的甲状腺功能减退）。
21. 有以下任何胃肠道症状或病史：
• 存在影响进食或胃排空的心脏或幽门梗阻，和/或持续性反复呕吐。
• 研究治疗开始前3个月内需要治疗的活动性消化性溃疡；既往有溃疡性结肠炎或克罗恩病病史；存在无法控制的腹泻；完全性胃肠道梗阻。
• 在开始试验治疗前4周内出现活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎。
24 患有活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛选时乙型肝炎病毒表面抗原检测结果呈阳性）的受试者。然而，对于既往感染HBV或HBV感染已完全恢复（定义为存在乙型肝炎核心抗体且无乙型肝炎病毒表面抗原）的受试者，仅当HBV DNA检测为阴性（依据当地实验室标准）时才具备入组资格。
25.已知存在活动性HCV感染；已完成治愈性抗病毒治疗且HCV载量低于定量限可入组。
26.经最佳药物治疗后仍无法控制的癫痫发作，或研究者认为可能增加不良反应风险或混淆研究结果评估的其他神经系统疾病，包括具有临床意义的自身免疫性神经系统疾病。
28. 患有需要类固醇治疗的活动性或既往肺炎病史，或患有活动性或既往间质性肺病。有肺纤维化病史，或目前诊断为严重肺部疾病如间质性肺炎、尘肺、化学性肺炎或其他导致肺功能显著受损的疾病。例外情况：既往放疗、化疗或其他因素（如吸烟）导致的无症状间质性改变可接受。
30. 患有活动性梅毒。既往感染的非活动性感染受试者可以入组：梅毒非特异性抗体检测阳性（如TRUST、PRP）或梅毒特异性抗体（如TPPA）检测阳性（梅毒特异性抗体检测阳性但梅毒非特异性抗体检测阴性超过一年）的感染。
基本信息/背景-BNT327/PM80021 作用机制-同时靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体
抑制Fc段中的LALA突变以减少与Fcγ和补体受体的结合
BNT327/PM80021 由抗 VEGF-A 抗体的轻链和重链组成，其重链（Fc 段）的 C-端通过稳定的连接子与anti-PD-L1单结构域抗体融合
专有的anti-PD-L1 VHH通过与独特、但与其他anti-PD-L1抗体的覆盖区重叠的表位结合，以阻断PD-1与PD-L1的相互作用。
q适应症：胶质母细胞瘤
q试验分期： II
q试验治疗：
§治疗组1：BNT 327 (20mg/kg Q2W)
§治疗组2：贝伐珠单抗 （10mg/kg Q2W）
§治疗组3：BNT 327 (20mg/kg Q2W) + 替莫唑胺 (150-200mg/m2 口服5天）
