一项BNT327联合化疗治疗转移性胰腺癌患者的多中心、随机、开放性II期试验/BNT327-09
•在如下人群中证明具有可接受的安全性特征
o384例接受单药治疗的患者主要接受 RP2D 或更高剂量（最高 45 mg/kg Q3W），以及
o总共700+例接受单药治疗或联合治疗的患者
o
•BNT327的重要已识别风险为高血压/血压升高和蛋白尿。
•
•BNT327的重要潜在风险包括免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肌炎、血小板计数降低、出血、穿孔/瘘管和生殖毒性。
•与单药治疗相比，在联合化疗中观察到包括血液学 AE 在内的不良事件 （AE） 发生率更高，这归因于化疗药物。
1.能够理解并签署知情同意，并在开始任何试验特定程序之前，已按照ICH GCP和当地法规要求提供书面知情同意。
2.成人患者，签署知情同意书时年龄≥18岁。若当地法律规定的同意年龄更高，则遵循当地法律。
3.患有经组织学或细胞学确认的转移性PDAC。在筛选期间，必须提供存档或新鲜的组织样本。如果无法达到要求的肿瘤组织标准，则需要获得申办者医学监查员的批准方可入组。组织样本收集及处理要求见实验室手册。
4.既往未接受过针对不可切除转移性PDAC的系统性治疗。
对于既往接受过以治愈为目的的诱导化疗、同步放化疗或辅助/新辅助化疗的患者，从末次治疗结束至复发的时间间隔应该≥6个月。
5. 根据RECIST第1.1版，至少有一个可测量病灶作为靶病灶。
既往接受局部治疗（放疗、消融、介入治疗）的病灶不可作为靶病灶。如果既往接受过局部治疗的病灶是唯一靶病灶，则必须提供循证放射学证据以证明 疾病进展（单个骨转移或单个CNS转移不应该视为可测量病灶）。
6. ECOG PS为0或1，且预期寿命≥12周。
7. 具备足够的器官功能，定义如下：
n血常规：
•ANC≥1.5×109/L
•注：C1D1前2周内未接受G-CSF支持治疗
•PLT≥100×109/L
•血红蛋白≥90 g/L或5.6 mmol/L
•注：允许C1D1前4周内接受浓缩红细胞输注，但必须满足在首次试验药物给药前2周内不依赖促红细胞生成素即可达到本标准
n肝功能：
•胆红素：总胆红素≤1.5×ULN
•丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶：无肝转移的患者：≤2.5×ULN，肝转移患者：≤5×ULN
•白蛋白≥3.0 g/dL。
n肾功能：
•肌酐清除率≥50 mL/min。Cockcroft Gault公式：[（140－年龄）×体重（kg）×（0.85，仅限女性）]/[72×肌酐（mg/dL）]（肌酐单位转换：1 mg/dL＝88.4 µmol/L）：
•尿蛋白定性（尿蛋白试纸）检测结果为≤1+。若尿蛋白试纸检测结果≥2+，则需进行定量的 24 小时尿蛋白检测。若 24 小时检测结果≥1 g，则必须排除该受试者。
凝血功能：国际标准化比值或凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN，肝转移患者应该为≤2×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，否则凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间应1.在抗凝药预期用途的治疗范围内
8. 同意在开始试验治疗前至少2周停用CYP3A、CYP2C8、UGT1A1强效抑制剂或诱导剂，并且如果使用此类药物，在筛选时应改为其他治疗方案。
9. 在试验治疗开始前7天内血清β-hCG妊娠试验呈阴性的POCBP。
绝经后女性（定义为停经12个月，且无其他医学原因）或永久绝育女性（即经病历证实已接受子宫切除、双侧输卵管切除术及双侧卵巢切除术），将不被视为POCBP，因此无需进行妊娠试验。
10. POCBP同意采取高效避孕措施，且要求其男性性伴侣从签署知情同意书时起使用屏障避孕方法（最好是避孕套），直至试验药物末次给药后 6 个月。
11. 有生育能力（即未接受过输精管切除术等手术或先天性不育）且与有生育能力的伴侣存在性生活的男性受试者，在试验期间必须同意使用避孕套，并要求其性伴侣采取高效避孕措施，从签署知情同意书时开始，一直持续到接受试验药物末次给药后 6 个月。
12. 同意在试验期间（从签署ICF开始至试验药物末次给药后6个月）不以辅助生殖为目的捐献和/或冷冻保存生殖细胞（精子、卵母细胞、卵细胞）。
13.自愿且能够遵守计划访视、治疗计划、计划的试验评估（包括受试者填写日记）及其他试验要求。这包括受试者能够理解并遵循试验相关说明。
14. 同意从签署知情同意书开始至本试验末次计划访视期间，不入组其他IMP的临床试验
1.试验入组前接受过以下任何一种治疗或药物：
•既往接受过针对不可切除转移性疾病的系统性抗肿瘤治疗。
•在开始试验治疗前4周（或5个半衰期，以较长者为准）内接受过任何抗肿瘤治疗，包括系统性治疗、姑息治疗、生物治疗、免疫刺激治疗或免疫抑制治疗。
•既往接受过PD(L)-1/VEGF双特异性抗体治疗，包括任一类别单药治疗或其联合治疗。
•在开始试验治疗前14天内接受过全身性皮质类固醇治疗（剂量大于10 mg/天的泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）。
例外情况：局部、鼻内、眼内、关节内或吸入性皮质类固醇除外，短期使用（≤7天）皮质类固醇进行预防治疗（例如，预防造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，暴露于过敏原引起的迟发超敏反应）除外。
•在开始试验治疗前4周内接种过减毒活疫苗。
•在开始试验治疗前2周内接受过静脉广谱抗生素治疗。
•在首次给药前5个半衰期内或开始本试验治疗前4周内（以较长者为准）使用过任何非试验IMP，或正在参加另一项干预性临床试验的活性治疗期。
•在开始试验治疗前10天内接受过抗血小板药物（如阿司匹林[＞325 mg/天]、氯吡格雷[＞75 mg/天]、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等）的受试者，以避免纳入试验前使用过血小板聚集抑制剂的受试者。
2.患有医学、心理疾病，或社会状况较差，且研究者认为如果患者参加试验可能损害他们的健康，或可能妨碍、限制或混淆方案规定的评估或程序，或可能影响对方案要求的依从性。
3.处于妊娠期或哺乳期，或计划在试验期间或试验治疗末次给药后6个月内怀孕的女性或计划生育的男性。
4.在开始试验治疗前28天内接受过主要器官手术（允许在开始试验治疗前＞7天进行芯针活检）、开放性活检、重大外伤或侵入性牙科手术（如牙植入），或在试验治疗期间计划/预期需要大手术。允许放置血管输液装置。
注：如果受试者接受过大手术，必须在开始试验治疗前已从治疗的毒性和/或并发症中充分恢复。
5.接受过同种异体干细胞移植或器官移植。
6.患有未经治疗且有症状的脊髓压迫或CNS转移，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。
例外情况：接受过治疗的脑转移受试者（已无症状，无需皮质类固醇或抗惊厥药治疗）（受试者必须已从放疗的急性毒性作用中恢复）。
7.排除患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史且预期会复发（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血管炎等）的受试者，但临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病或1型糖尿病受试者除外。
8.开始试验治疗前5年内曾患有其他恶性肿瘤。
例外情况：经局部治疗已治愈的患者（如皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、甲状腺乳头状癌和早期前列腺癌）。
9. 在开始试验治疗前6个月内患有以下任一心脏疾病的患者：
•急性冠脉综合征、冠状动脉搭桥、充血性心脏衰竭、主动脉夹层、卒中或其他≥3级心血管和脑血管事件。
•纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级心脏衰竭或左心室射血分数＜50%。
•需临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞或先天性长QT综合征。允许治疗稳定的心律失常/房颤患者入组。
•平均QTcF＞480 ms（研究者可酌情重复心电图检查）。
•心肌肌钙蛋白I或T＞2×ULN。
10. 开始试验治疗前有以下任一高血压或糖尿病状况的患者：
•经抗高血压治疗后仍持续存在未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。
•有高血压危象或高血压脑病病史。
•控制不佳的糖尿病（糖化血红蛋白 [≥8.5%] 或未接受适当治疗且空腹血糖控制≥13.3 mmol/L [240 mg/dL] 的患者）。
11. 开始试验治疗前6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、动脉血栓形成或脑血管意外病史。
12. 随机化前3个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞史，除非受试者已接受充分治疗（例如，置入下腔静脉滤器）和/或以预防剂量接受充分抗凝治疗。
13. 存在严重或未愈合的伤口、溃疡或（未完全愈合的）骨折。存在腹腔瘘、气管食管瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿、食管和胃静脉曲张或急性消化道出血的病史（开始试验治疗前6个月内）或风险均包括在内。此外，受试者必须接受针对穿孔/瘘管和/或潜在导致的瘘管/穿孔的纠正（或自发愈合）。
14. 存在重大出血风险（经研究者评估）或严重凝血紊乱证据，包括：
•筛选时影像学显示肿瘤病灶侵犯周围重要脏器和大血管或存在坏死腔，且经研究者评估存在明显出血风险（如影像学显示肿瘤已侵犯胃十二指肠、大血管，或后续试验期间肿瘤极有可能侵犯重要血管而引起致命大出血等）。
•接受过治疗性抗凝或抗血小板治疗：开始试验治疗前14天内接受过连续治疗剂量抗血小板或抗凝治疗。
•例外情况：允许预防性使用抗凝药（如使用低分子肝素维持静脉通畅）或使用抗血小板药物（如小剂量阿司匹林[≤100 mg/天]）。
•患有需要住院治疗的血管疾病（如具有破裂风险的主动脉瘤）。
•开始试验治疗前6个月内发生过急性胃肠出血。
•开始试验治疗前28天内发生过具有临床意义的呕血或具有临床意义的胃肠出血。
•有临床意义的颅内或椎管内出血病史。
•血友病。
15. 患有需要反复引流（每月一次或更频繁）的控制不佳的胸腔积液、心包积液或腹水。允许留置导管（如PleurX）的患者入组。
16. 曾发生过导致既往免疫治疗终止的≥3级严重irAE的受试者。曾发生过≥3级irAE但未导致既往免疫治疗终止的受试者，经研究者评估后可考虑入组。
17. 既往抗肿瘤治疗所致AE未恢复≤1级（根据CTCAE第5.0版分级）（除非研究者确定某些AE对受试者无安全性风险，如脱发、2级外周神经病变或激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症）。
18. 存在以下任一胃肠道症状或病史：
•存在影响进食或胃排空的心脏或幽门梗阻，和/或持续反复呕吐。
•开始试验治疗前3个月内存在需要治疗的活动性消化性溃疡；既往溃疡性结肠炎或克罗恩病病史；存在无法控制的腹泻；完全性胃肠梗阻。
•开始试验治疗4周内存在活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎。
19. 有严重过敏性疾病史、药物（包括未上市的试验药物）严重过敏史或已知对试验治疗的任何成分过敏或不耐受。
20. 已知有HIV感染病史或有获得性免疫缺陷综合征病史。
21. 活动性乙型肝炎受试者（慢性或急性；定义为筛选时HBs抗原检测结果呈阳性）。但是，既往感染HBV或HBV感染已康复（定义为存在HBc抗体且无HBs抗原）的受试者，只有在HBVDNA呈阴性（根据当地实验室）时才有资格参加研究。
22. 已知有活动性HCV感染的患者需排除；但允许已经完成治愈性抗病毒药物治疗且HCV病毒载量低于定量下限者可入组。
23. 患有上腔静脉综合征或存在脊髓压迫症状。
24. 患有需要类固醇治疗的非感染性肺炎（活动性）或有非感染性肺炎病史，或患有间质性肺疾病（活动性）或有间质性肺疾病病史。有肺纤维化病史，或当前确诊严重肺疾病（如间质性肺炎、尘肺病、化学性肺炎）或其他任何导致肺功能严重受损的疾病。
例外情况：允许存在由既往放疗、化疗或其他因素（如吸烟）引起的无症状间质性改变的患者入组。
25. 已知有未经规范治疗治愈的结核病史。
26. 患有活动性梅毒。既往感染为非活动性的受试者可能有资格入组：梅毒非特异性抗体检测阳性（如TRUST[甲苯胺红不加热血清试验]、RPR[快速血浆反应素试验] 、TP-PA[梅毒螺旋体颗粒凝集试验]）或梅毒特异性抗体检测（如TPPA）阳性（“梅毒特异性抗体检测阳性”，但“梅毒非特异性抗体检测”阴性超过1年）的感染。
27. 根据研究者的判断，存在可能增加联合治疗风险或使AE判读复杂化的基础疾病，或研究者认为受试者不符合试验条件的其他情况。
28. 入组另一项临床试验或处于另一项临床试验的排除期。
29. 根据ICH E6定义，属于弱势个体，即，自愿参加临床试验的意愿可能受到参加试验相关获益预期（无论是否合理）的不当影响，或在拒绝参加的情况下，可能受到上级报复影响的个体。这包括直接参与试验开展的所有申办者、试验中心或第三方（例如CRO、供应商）人员及其家庭成员或家属，以及由研究者监督的所有试验中心人员。
