入组标准
个体必须符合以下所有标准才能入组试验:1)年龄18~75(含)周岁，性别不限;
经病理组织学或细胞学或影像学诊断为HCC;根据 BCLC评估的B期/C期或根据原发性肝癌诊疗规范(2024年版)定义的Hb/Ila/b期的HCC(中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织，2024);
首次给药前7天内Child-Pugh肝功能评分≤7分;既往接受过包含 PD-1亿1单抗的一线系统性抗肿瘤治疗后进展:根据 RECISTV1.1标准，肝动脉灌注部位至少有一个可测量病灶(病灶长径>1cm，既往未接受过局部治疗，或接受局部治疗后再次出现进展的病灶);
ECOG PS评分:0-1分;
8可控制的高血压，筛选前一周内不改变降压方案血压<150/90mmHg;预计生存时间超过3个月;主要器官功能在治疗前，符合下列标准(14天内未接受过输血、10)促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激因子治疗):
11)有生育能力的合格个体(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素避孕药、屏障法或禁欲);育龄期的女性个体在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性;
12)参与者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。
排除标准符合以下任一标准的参与者将不得参加本试验:经病理学证实的含纤维板层型肝癌、肉瘤样肝癌、胆管细胞癌和1)混合型肝细胞癌;
在首次给药前的4周内接受过肝脏手术和/或针对HCC的局部治疗(经导管肝动脉化疗栓塞[TACE]、经导管肝动脉栓塞[TAE]、肝动脉灌注[HA1、放疗、放射性栓塞或消融术等);既往接受过仑伐替尼抗肿瘤治疗;首次给药前14天内使用过具有抗肝癌适应症的中药制剂(榄香烯、康莱特、华蟾素、消癌平、槐耳颗粒、肝复乐、金龙胶囊和艾迪等):首次给药前28天内接受过免疫检查点抑制剂:活动性脑转移、软脑膜病变或未得到控制的脊髓压迫;既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAEV5.0等级评价≤1级(脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外);
存在经导管动脉灌注介入手术治疗的禁忌症;已知的对仑伐替尼、PD-111单抗、紫杉醇或阳离子脂质体的任何成分有使用禁忌或
有严重过敏反应;吸收不良综合征或者因其他原因无法服用口服药物;首次研究治疗前2周内或治疗期间需接受CYP2C8和CYP3A4强诱导剂和强抑制剂者;首次给药前2周之内有活动性感染者(定义为需要静脉注射抗细菌、抗真菌或抗病毒的药物治疗);有级或以上周围神经病变(NCI-CTCAE V5.0)者:
o)
有自身免疫性疾病史、免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患11)有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或正在使用免疫抑制剂者:3)未经治疗的活动性乙型肝炎。注:如果符合下列标准，已控制的乙肝参与者符合入选条件:在研究药物首次给药前必须已经接受至少2周的HBV抗病毒治疗，并且在首次给药前至少2周，HBV病毒载量必须持续低于2000IU/mL。对于正在接受抗 HBV治疗且病毒载量低于2000IU/mL的参与者应在整个研究治疗期间接受持续的抗病毒治疗;
抗丙型肝炎病毒抗体(HCV-Ab)阳性、且HCV-RNA高于中心检3)测值闬涻別龋巅姜≌頌汊禸醮仿麃領淸貨谐寮l谣覆慌参与者;
14)活动性梅毒参与者;既往或现有肝性脑病病史;6)筛选期存在体格检查中可检测到的腹水，或由腹水引起的临床症状，或需要特殊处理，如反复引流、或腹腔内药物灌注等。(注:参与者存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水可以入组)。筛选期存在不能控制的胸腔积液、心包积液(有临床症状，需要反复引流、或胸腔或心包腔内药物灌注等;
17)活动性或首次给药前6个月内有记录的消化道出血(如食管或胃静脉曲张，溃疡出血);首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，胃肠梗阻病史:
8)首次给药前4周内接受过重大手术(手术如中心静脉插管、穿刺活检和放置营养管不认为是重大手术);接受过实体脏器或血液系统移植;19)20)既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病:
21)心脏功能异常，包括:
a.诊断长QT综合征或筛选期QTcF男性>450ms，女性>470ms(筛选期只允许复查一次心电图，以筛选期最后一次心电图结果为准):
高度房室传导阻滞;
药物控制不佳的恶性心律失常;
慢性心力衰竭病史且 NYHA 心功能分级>3 级;
需要治疗的重度心脏瓣膜反流或狭窄;在筛选前6个月内急性冠脉综合征、严重心肌疾病，包括:原发性心肌病及研究者评估的其他严重心肌疾病;严重心包疾病，包括:急性心包炎、缩窄性心包炎及研究者评估的其他严重心包疾病;
超声心动图提示 LVEF<50%;8.既往有严重的神经或精神障碍史(包括癫痫或痴呆)，影响试验依从性;
22)
23)筛选期经超声检查发现可能有严重后果的肢体血管血栓形成;或入组前12个月内发生过血栓栓塞事件;24)有严重出血倾向者，或过去6个月内发生大出血事件者，如既往颅内出血、胃肠道出血或紫癜;
25)尿蛋白>1g/24h。尿常规检测示蛋白尿>1+的参与者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿;研究者认为其他可能增加参与者风险或干扰试验结果的情况。26)
紫杉醇阳离子脂质体经导管动脉灌注
人群类型
已确诊HCC，且既往接受过一线系统治疗(含有PD-11单抗的治疗方案)的晚期肝细胞癌参与者。
本研究分为Ib期安全导入和剂量递增研究阶段（包括队列1：仑伐替 尼+恩朗苏拜单抗；队列2：仑伐替尼+帕博利珠单抗+紫杉醇阳离子脂 质体动脉灌注；队列3：仑伐替尼+恩朗苏拜单抗+紫杉醇阳离子脂质 体动脉灌注）和II期随机对照性研究阶段。注：队列1和队列2的安 全性数据经过SMC同意后才能开展队列3。
治疗期分为3个队 列： 队列1：仑伐替尼联合恩朗苏拜单抗； 队列2：仑伐替尼+帕博利珠单抗+紫杉醇阳离子脂质体动脉灌注； 队列3：仑伐替尼+恩朗苏拜单抗+紫杉醇阳离子脂质体动脉灌注； 治疗方案为：仑伐替尼12mg（≥60kg）或8mg（<60kg），口服，每 日一次；每3周为1个周期。恩朗苏拜单抗360mg，静脉滴注，D1 给药；帕博利珠单抗200mg，静脉滴注，D1给药；紫杉醇阳离子脂 质体给药剂量将从低剂量组递增到高剂量组，经导管动脉灌注，第一 天（D1）给药；紫杉醇阳离子脂质体动脉灌注给药预计6-8个周期， 具体用药周期可由研究者结合参与者风险与获益综合评估决定。全身 系统治疗将持续用药直至疾病进展或出现结束治疗的其他原因；其中 一种治疗不能耐受，后续可以继续其他治疗直至疾病进展。 自动脉灌注起21天内（D1～21）为DLT观察期。参与者依据方案在 给药前后的预设时间点采集PK血样，并在治疗过程中完成方案规定 的相关检查，以观察安全性、耐受性和疗效。 本研究中紫杉醇阳离子脂质体的预设剂量为44mg/m2和55mg/m2，完 成低剂量安全性观察经判断无风险后方可递增至高剂量。根据各剂量 组的结果，安全监察委员会（SMC）可讨论决定采用更合适的联合给 药方案，以及更高剂量的递增。
