入选标准:
通用入选标准:
1. 能充分理解本试验并自愿签署知情同意书(ICF),知情同意书必须在任何研究相关程序前签署;
2. 年龄小于35周岁,性别不限;
3. 规范接受标准治疗后失败或缺乏有效治疗手段的难治性自身免疫性疾病患者,包括但不限于以下病种:
l 系统性红斑狼疮:参考儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识(2022版)的儿童SLE的诊断分类标准,且满足下述条件之一:规范的糖皮质激素联合免疫抑制剂包括生物制剂治疗6个月仍未达到部分缓解;规范的糖皮质激素联合免疫抑制包括生物制剂治疗12个月后仍未达到狼疮的低疾病活动状态;规范的糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗包括生物制剂治疗24个月仍未达到狼疮缓解的DORIS标准
l 特发性炎性肌病:符合2017年美国风湿病学会( ACR )/欧洲抗风湿病联盟( EULAR )提出的IIMs分类标准;尽管先前接受了标准治疗,但是仍存在活动性疾病的证据,定义为肌酸激酶( CK )升高,皮肌炎( DM )皮疹,肌肉活检、磁共振成像( MRI )或肌电图上显示活动性疾病
l 系统性硬化症:符合2013年美国风湿病学会( ACR )/欧洲抗风湿病联盟( EULAR )SSc 分类标准,既往至少接受过以下两种治疗:皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂等,仍肺高压(PH≥25mHg)和/或肺弥散功能降低(<80%)
l 原发性干燥综合征:符合2016年 ACR / EULAR 原发性干燥综合征分类标准;抗 Ro / SSA 抗体筛选时血清阳性;ESSDAI ≥6(计算入组评分的维度包括:全身、腺体、淋巴结、皮肤、关节、生物学、血液系统、肾脏)
l ANCA相关性血管炎:符合 2022 年美国风湿病学会 / 欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎诊断标准,包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。 ANCA 相关抗体阳性(髓过氧化物酶 - ANCA 或蛋白酶 3-ANCA 阳性);伯明翰血管炎活动度评分(BVAS)≥15 分(总分 63 分)提示血管炎疾病处于活动期;复发 / 难治性疾病的定义:常规治疗失败超过 6 个月,或缓解后疾病活动复发。常规治疗的定义:使用糖皮质激素和环磷酰胺,以及以下任意一种或多种免疫调节药物:抗疟药、硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素,以及包括美罗华、贝利尤单抗和四环素在内的生物制剂。
l IgA肾病:经肾脏病理明确诊断为IgA肾病,予规范治疗6个月以上,尿蛋白仍不能缓解,甚至出现肾功能持续异常。
4. 预期生存时间超过3个月(研究者评估);
5. 筛选期外周血存在CD19阳性B细胞(既往接受过同靶点治疗的患者);
6. 有充足的器官功能:
l 凝血功能:活化的部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×正常值上限(ULN),凝血酶原时间(PT)≤1.5× ULN
l 肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤5×ULN;总胆红素≤1.5×ULN
l 肾功能:根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率CrCl ≥40 mL/min
l 超声心动图诊断左心室射血分数(LVEF)≥50%,且确定无心包积液或经研究者判断无需干预的少量心包积液,ECG无显著临床意义的改变(如恶性心律失常)
l 肺功能:无呼吸困难或轻度呼吸困难(不良事件通用术语标准CTCAE等级≤1级),在室内空气环境下血氧饱和度≥92%
7. 经研究者评估无清淋预处理禁忌症。
8. 具有生育能力的女性受试者在筛选时及清淋预处理前7天内血清β-hCG检测结果必须为阴性。
排除标准:
1. 筛选时存在重度自身免疫性疾病相关器官损伤或危及生命的疾病;
2. 筛选时存在有需要全身静脉输注治疗或不可控的细菌、真菌、病毒感染;
3. 筛选前4周内接受过(减毒)活疫苗;
4. 筛选时合并其他需要全身免疫抑制剂/免疫调节剂且无法短期停用的自身免疫性疾病(例如克罗恩病等)或研究者判断存在快速进展的肺间质疾病;
5. 签署ICF前6个月内有深层静脉血栓形成或肺栓塞的病史或抗凝治疗(预防性治疗除外);
6. 签署ICF前6个月内存在纽约心脏病协会心功能分级为III级或IV 级的充血性心力衰竭、心肌梗死、心脏搭桥或支架、不稳定型心绞痛或其他临床意义心脏病的病史;
7. 签署ICF前5年内患有恶性肿瘤,除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、甲状腺乳头状癌;
8. 既往或筛选时有临床意义的CNS疾病(非本病引起的CNS疾病),例如癫痫、癫痫性发作、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神疾病;
9. 筛选时乙肝表面抗原(HBsAg)或乙肝核心抗体(HBcAb)阳性且外周血乙型肝炎病毒(HBV)DNA定量检测大于正常参考值范围;或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒(HCV)RNA滴度检测大于正常参考值范围;或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;或梅毒感染者;
10. 患者对有本研究中肯定需要使用的药物或者辅料有严重的过敏反应史;或对托珠单抗有过敏反应史;
11. 处于妊娠期或正在哺乳的妇女;或从签署ICF开始至接受CD19 CAR iNKT细胞注射液细胞回输后1年内或在外周血能检测到CAR时(两者取最长)不愿使用高效避孕方法(包括治疗中断期间)避孕的男性或女性患者;
研究者认为的其他不适合参加该研究的情况。
一项评估靶向CD19嵌合抗原受体同种异体iNKT细胞注射液在难治性自身免疫性疾病患者中的安全性、耐受性及初步疗效的探索临床试验
人群/:难治性自身免疫性疾病患者,包括:特发性炎性肌病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、ANCA相关血管炎、原发性干燥综合征、IgA肾病
剂量:剂量组1:12×106细胞/kg;剂量组2:18×106细胞/kg;剂量组3:30×106细胞/kg;
试验药:同种异体CD19 CAR iNKT细胞注射液
通用名: CD19 CAR iNKT细胞注射液
药物简称:CD19 CAR iNKT