入选标准、排除标准:
入选标准:
1.受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书;受试者签署知情同意书当天>18周岁，男女不限;2.3.1期:经组织学和/或细胞学确诊的既往标准治疗失败的或无法耐受的晚期不可切除或转移性的恶性肿瘤受试者;
根据 RECIST1.1标准，基线至少有一个可测量病灶。可测量病灶要求既往未接受过局部治疗(如放疗)，或有证据表明该病灶在局部治疗后发生了疾病进展:
预期生存期>3 个月;
ECOG评分0或1分;
7.具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意自签署知情同意书开始采用高效避孕措施直至末次给药后24周。具有生育能力的女性受试者在入组前7天内血清/尿妊娠试验必须为阴性(育龄女性见附录2育龄期女性的定义避孕指南);
入组前7天内有足够的器官功能:
骨髓功能:绝对中性粒细胞计数>1.5x10;血红蛋白>90a.g;血小板数>100x1091(入组前14天内未输全血或成分血:入组前7天内未使用过促造血细胞因子):肝功能(以各临床研究中心正常值为准):总胆红素<1.5倍正常值上限(ULN);ALT/AST≤3xULN(肝转移受试者<5xULN);白蛋白>28gL;
肾功能:血肌酐<1.5xULN,或根据Cockcroft-Gault公式(见附录4 Cockcroft-Gault 公式)计算的肌酐清除率(Ccr)>60mL/min;尿蛋白<1+或24小时(h)尿蛋白定量<1.0g(对于接受过肠代膀胱术的患者，若研究者评估尿蛋白来源于肠代膀胱的肠液分泌而非肾脏，可接受尿蛋白和/或 24小时尿蛋白定量结果超过上述范围);
凝血功能:INR或PT<1.5xULN，目APTT<1.5xULN:心功能:左室射血分数(LVEF)>50%(超声心动图检测):受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程;
10.对于参加剂量扩展b的受试者，还需满足以下条件:
复发性或转移性宫颈癌(组织学类型为鳞状细胞癌、腺癌a.或腺鳞状细胞癌;
D.既往接受过1线标准治疗失败，且≤3线的系统性治疗;11.对于参加Ⅱ期研究的受试者，还需要根据队列分配情况满足以下条件:
a.队列1:经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期不可手术/转移性的子宫内膜癌。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线;本队列不限制HER2以及PD-L1表达水平，优先入组高拷贝数型p53异常患者;队列2:经组织学和/或细胞学确诊的铂耐药复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。既往治疗线数不超过 4线;本队列不限制HER2以及PD-L1表达水平;
b.队列2:经组织学和/或细胞学确诊的铂耐药复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。既往治疗线数不超过 4线;本队列不限制 HER2 以及PD-L1表达水平;队列3:经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达(定义为HER2IHC 3+/2+)局部晚期不可手术/转移性胃/胃食管结合部腺癌。本队列不限制PD-L1表达水平;既往接受过标准治疗(含抗HER2治疗)失败，治疗线数不超过3线;队列 4:经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达(定义为 HER2 IHC 3+/2+)局部晚期不可手术/转移性结直肠癌本队列不限制PD-L1表达水平;经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线;队列5:经组织学和/或细胞学确诊的HER2突变(HER2外显子19或20突变)的局部晚期不可手术/转移性非小细胞肺癌。本队列不限制PD-L1表达水平:经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线:队列6:经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达(定义为HER2 IHC 3+/2+)局部晚期不可手术/转移性胆道癌。既往治疗线数不超过4线;
队列7:经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达(定义为HER2 IHC 3+/2+)局部晚期不可手术/转移性尿路上皮癌。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线;
队列8:其他经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达(定义为HER2IHC 3+/2+)局部晚期不可手术/转移性晚期实体瘤。本队列不限制 PD-L1表达水平;经过系统治疗失败后缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线。
排除标准:
1.有活动性中枢神经系统转移、软脑膜转移或癌性脑膜炎病史症状者，研究者评估稳定的脑实质转移者除外，稳定的定义需满足以下条件:无相关症状，且至少1次影像学显示呈稳定状态:或经过治疗稳定1月以上无症状，且不需要使用糖皮质激素或抗惊厥药至少2周;
随机前 28天内接受过任何研究性药物;
随机前 28天内接受过其他抗肿瘤治疗或抗肿瘤药物的5个半衰3.期内(以较短的时间为准但需要至少14天);随机前14天内接受过有明确抗肿瘤适应症的中草药;
4.
随机前14天内接受过局部姑息性治疗;
随机前 28 天内接受过重大手术治疗(如经腹、经胸等重大手术:不包括诊断性穿刺或输液装置植入或胆道支架植入术等小手术)，或预期在研究期间需要进行重大手术治疗;
入组前14天内需要连续7天接受皮质激素(>10mg/天强的松:或等量的其他皮质激素)或免疫抑制剂治疗;除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗;允许短期(<7天)皮质类固醇用于预防(例如，造影剂过敏)或治疗非自身免疫病症(例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应);
7.本研究给药前28天内接受过活疫苗(包括减毒活疫苗)接种;
既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn's病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征(多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎)、自身免疫性肝炎、系统性硬化病(硬皮病等)、桥本氏甲状腺炎(例外情况见下文)、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变(Guillain-Barre综合征)等。但下列情况除外:1型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症(包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症)、不需要全身治疗的银屑病或白癜风;
有明显胃肠道异常临床表现，包括但不限于:
a.入组前3个月内存在肠道梗阻或存在肠道梗阻的症状和体征，但如果已行手术治疗且梗阻完全解除者可以进行筛选(既往接受过肠道支架植入术且至筛选期肠道支架仍未取出者不允许入组);
入组前3个月内有胃肠道穿孔、胃肠瘘、腹腔内脓肿;
入组前3个月内曾出现CTCAE>3级胃肠道出血，或入组前1个月内有胃肠道出血(包括黑便、血便等，如确认为痔疮出血或仅表现为大便潜血阳性者可以入组):10.未受控制的以及需要反复引流(在干预后2周内复发)的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水的受试者，恶液质等:11.既往接受过含拓扑异构酶I抑制剂类的抗体偶联药物的治疗如 DS-8201、HER3-DXd、DS-1062等;(如适用)
12.入组前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非基层浸润性膀胱癌;
13.既往或目前患有需要系统性激素治疗的间质性肺炎/肺病或非感染性肺炎，或筛选期影像学检查无法排除的疑似间质性肺炎肺病或非感染性肺炎;
14.患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况:
活动性HBV或HCV感染。HBSAg(+)，HBV-DNA<2500a.拷贝/mL或500IU/L时允许入组;HCV-Ab(+)，HCV-RNA 检查呈阴性允许入组;
HIV感染;0.
已知的活动性结核病
活动性梅毒;
入组前2周内存在活动性或无法控制的感染，需要进行系统性抗感染药物治疗;
未能控制的高血压(收缩压>180mmHg，舒张压>100mmHg)、症状性心功能不全(NYHAII-IV)、有心衰病史或心功能收缩障碍病史(LVEF<50%)或存在OT间期延长或心率失常风险(基线QTcF>470msec)、难以纠正的低钾血症、长 QT综合征、中重度肺动脉高压等;
队列 1：经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期不可手术/转移性的子宫 内膜癌。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数 不超过4线。本队列不限制HER2以及PD-L1表达水平，优先入组高拷 贝数型/p53 异常患者，预计样本量约为 50例，申办者将基于疗效和安 全性数据，基于开发策略的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入 组。 队列2：经组织学和/或细胞学确诊的铂耐药复发的上皮性卵巢癌、输卵 管癌或原发性腹膜癌。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且 既往治疗线数不超过4线（新辅助/辅助治疗算一线治疗，若同时进行了 新辅助和辅助治疗，可以合起来作为一线治疗）。铂耐药复发定义为肿 瘤在铂类为基础的治疗中无效（铂类难治型），或末次含铂化疗结束时 间到疾病出现进展间隔小于6个月（铂耐药型）。重复使用铂类后最终 不能耐受再次进行含铂治疗的患者可入组。本队列不限制 HER2 以及 PD-L1 表达水平，预计样本量约为 50例。申办者将基于疗效和安全性 数据，基于开发策略的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入组。 队列3: 经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达（定义为HER2 IHC 3+/2+）局部晚期不可手术/转移性胃/胃食管结合部腺癌约 40 例。本队 列不限制 PD-L1 表达水平。患者既往接受过常规治疗（含抗 HER2治 疗）失败，既往治疗线数不超过3线。申办者将基于已有疗效和安全性 数据，基于开发策略的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入组。 队列4：经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达（定义为HER2 IHC 3+/2+）局部晚期不可手术/转移性结直肠癌约40例。本队列不限制PD L1表达水平。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗 线数不超过4线。申办者将基于已有疗效和安全性数据，基于开发策略 的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入组。 队列5：经组织学和/或细胞学确诊的HER2 突变（HER2外显子19或 20突变）的局部晚期不可手术/转移性非小细胞肺癌约40例。本队列不 限制PD-L1表达水平。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线。申办者将基于已有疗效和安全性数据，基于 开发策略的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入组。 队列6：经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达（定义为HER2 IHC 3+/2+）局部晚期不可手术/转移性胆道癌约40例。既往治疗线数不超过 4 线。申办者将基于已有疗效和安全性数据，基于开发策略的讨论，确 定是否继续或者提前终止该队列入组。 队列7：经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达（定义为HER2 IHC 3+/2+）局部晚期不可手术/转移性尿路上皮癌约40例。经过系统治疗失 败后，缺乏有效的治疗手段，且既往治疗线数不超过4线。申办者将基 于已有疗效和安全性数据，基于开发策略的讨论，确定是否继续或者提 前终止该队列入组。 队列8：其他经组织学和/或细胞学确诊的HER2高表达（定义为HER2 IHC 3+/2+）局部晚期不可手术/转移性晚期实体瘤40例。本队列不限制 PD-L1表达水平。经过系统治疗失败后，缺乏有效的治疗手段，且既往 治疗线数不超过4线。申办者将基于已有疗效和安全性数据，基于开发 策略的讨论，确定是否继续或者提前终止该队列入组。 申办者将基于已有疗效和安全性数据，基于开发策略的讨论，确定是否 继续或者提前终止某个或多个队列的入组，允许将某个或多个队列名额 分配至其他队列。
研究治疗
试验用药:JSKN033
剂型/规格:注射液;180mg(1mL)/瓶，包括80mgJSKN003和100mg 恩沃利单抗;
给药途径:皮下注射
给药方案:JSKN033 按照预定的给药剂量进行给药,皮下注射。对于QW给药，每7天为一个给药周期。对于Q2W给药，每14天为一个给药周期。对于 Q3W给药，每21天为一个给药周期。对于剂量负荷给药方案，OW给药4周，每7天为一个给药周期，后续02W或O3W给药，每14天或 21天为一个给药周期。
