受试者合格标准:
受试者必须符合所有入选标准且不符合任何排除标准方可入选本研究。第1部分剂量递增和第2部分剂量扩展的通用入选标准如下:
签署知情同意书(informedconsentform，ICF)并能够遵守研究方案。
签署ICF当天年龄>18岁的男性和女性受试者。
预期寿命>3个月。
ECOG 体能状态评分为0或1。
在研究药物首次给药前 28天内，通过 ECHO或 MUGA 扫描显示LVEF>50%。
组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤，且根据RECISTv1.1评估存在至少1个可测量病灶。
标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2表达(包括IHC1+，IHC2+，IHC3+和/或ISH*+)或HER2外显子19或20突变(仅限于非小细胞肺痛)的晚期/不可切除或转移性实体瘤受试者。如果仅原位杂交*(insituhybridization，ISH)、二代测序(next-generation sequencing，NGS)报告可用，请联系医学监查员。
仅针对于第 2a部分的入选标准:
标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2过表达的10.(IHC 3+或 IHC 2+且 ISH*+)晚期/不可切除或转移性乳腺癌。仅针对于第 2b部分的入选标准:
标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 低表达的晚期、或不可切除的、或转移性的乳腺癌(IHC2+且ISH*-或ISH米知，或 IHC 1+)仅针对于第 2c部分的入选标准:
12.标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2外显子19或20 突变的非小细胞肺癌，仅针对于第 2d部分的入选标准:
标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2表达的晚期/不可切除或转移性实体瘤，首选HER2过表达(IHC3+或IHC2+或ISH*+)的胃或胃食管交界处腺癌:其他优选肿瘤类型包括HER2过表达(C3+或HHC2+或ISH*+)的尿路上皮癌、胆道癌、子宫内膜癌:乳腺癌、非小细胞肺除外。注::*ISH+:荧光原位杂交(fuorescence insitu hybridization，FISH)或双色原位杂交(dualcolor in situ hybridization, DISH)
排除标准
受试者必须不符合以下任何排除标准才能入组本研究。
临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要用类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状;新发现的脑转移未经局部或全身性抗肿瘤治疗、且观察时间距离首次发现脑转移不足4周:存在脑膜或脑干转移。经治疗的无症状脑转移且不需要类固醇治疗的受试者，如果他们已经从放射治疗的急性毒性中恢复，则可以纳入本研究。心血管功能障碍或有临床意义的心脏疾病，包括但不限于:有症状的充血性心力衰竭(congestiveheartfailure，CHF)(纽约心脏病协会Ⅱ级至IV级)或需要治疗的严重心律失常:
首次给药前6个月内有心肌梗死或者肌钙蛋白水平与心肌梗死一致(根据美国心脏病学会指南定义)的病史，以及在研究药物首次给药前6个月内或有不稳定型心绞痛:
筛选时除右束支传导阻滞外，QTcF延长>460毫秒(ms)(男性)和>470ms(女性)。
有临床意义的急慢性肺部疾病(例如，间质性肺炎、肺部感染、肺纤维化和严重放射性肺橢喈擱右靠伃Á类贸攮即囟按，既往有过需要激素治疗的ⅡD/非感染性肺炎病史，或根据筛选时的影像检查怀疑患有肺部疾病的受试者，具有肺部特定的并发症包括但不限于任何潜在的肺部疾病(例如，入组研究前3个月内的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病等其他可能会干扰药物相关肺毒性的监测或处理的情况)，或需要吸氧的受试者已知对重组人源化抗 HER2单抗-DXd偶联剂药物及其组分过敏者或对人源化单克隆抗体产品过敏者。
伴有临床症状的需要进行引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液，不需要引流或引流积液后稳定2周及以上的患者可以入组;
既往抗肿瘤治疗的毒性尚未缓解，定义为毒性(脱发除外)尚未缓解至≤1级或基线水平，对于有慢性2级毒性的受试者是否有资格参加研究，需由研究者判断。既往蒽环类药物暴露剂量达到以下标准:阿霉素>500mg/m?，表柔比星>900mg/m?;吡柔比星>950mg/m?;米托蔥醌>120mg/m?;其他(即脂质体多柔比星或其他蔥环类药物>相当于 500mg/m?的阿霉素);如果使用多于一种蔥环类药物，那么累计剂量不得超过相当于 500mg/m?的阿霉素。
存在需要静脉输注抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的活动性感染。89.已知存在人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)感染。10.活动性丙型肝炎病毒感染(丙型肝炎病毒[hepatitisCvirus，HCV]抗体阳性且HCV-RNA高于参考值上限)，或活动性乙型肝炎病毒感染(hepatitisBvirus，HBV)(乙型肝炎表面抗原[hepatitis B surface antigen，HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性且 HBV-DNA定量>2000U/ml);慢性乙型病毒性肝炎受试者若符合入组条件，这些受试者需要同意每月进行一次脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)检测并根据指征接受适当的抗病毒治疗(如有指征)。
11.研究药物首次给药前 30天内接种活疫苗。
12.既往或当前存在任何伴随疾病、治疗或实验室检查异常的证据，研究者认为可能混淆试验结果或干扰受试者参与和依从性或研究者认为不适合参加本研究的其他情况。13.接受过包含有拓扑异构酶1抑制剂依喜替康衍生物的抗体偶联药物治疗。
14.哺乳期妇女或首次治疗前7天内进行妊娠试验证实怀孕的妇女。
15.在研究期间和研究药物末次给药后至少7个月内，不愿意避孕。
16.受试者在过去3年内患有多种原发性恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病、已治愈的对侧乳腺癌除外。
研究标题:GO1005在HER2表达的晚期实体瘤受试者的首次人体、多中心、开放、剂量递增和扩展1期临床研究
申办方:启德医药科技(苏州)有限公司
方案编号:GQ1005-102
研究阶段:1期临床研究
适应症:人表皮生长因子受体2(human epidermal growthfactorreceptor，HER2)表达的晚期实体瘤
研究药物:GQ1005，一种HER2靶向抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)，由抗HER2单克隆抗体通过可裂解连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd(依喜替康衍生物)偶联，每3周一次(O3W)单药治疗，静脉输注。
概述 本研究是一项评价GQ1005在HER2表达的晚期实体瘤受试者中的首次人体（frst-in human，FIH）、非随机、多中心、多次给药、开放、剂量递增和剂量扩展I期临床研究。 本研究分为2部分： • 第1部分（剂量递增）将评估GQ1005的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，以确 定MTD/RP2D。预设5个GQ1005剂量水平（2.0、4.0、6.0、7.2和8.4 mg/kg，静脉 输注[intravenous，IV]，Q3W给药）。剂量递增将以贝叶斯最优区间设计（Bayesian Optimal Interval Design，BOIN）原则为指导。如在GQ1005预设的最高剂量下安全 耐受性良好 ，将由安全审查委员会（Safety Review Committee，SRC）根据已获得 的安全性、耐受性、PK和有效性数据共同讨论决定是否需要增加其他 GQ1005剂量 组（更高剂量或中间剂量）继续探索，并将由SRC推荐一个或多个（根据不同适应 症，如可能）RP2D 进入剂量扩展阶段。如为进行更多有效性、安全性探索，可在 已探索过的剂量（如6.0 mg/kg）及中间剂量（如5.0 mg/kg）增加样本量继续探索。 • 第2部分（剂量扩展）将进一步评估GQ1005在MTD/RP2D时在选定的HER2表达 的晚期实体瘤受试者中的安全性和疗效。 本研究的每个部分包括3个阶段：筛选期、治疗期和随访期。筛选期包括在研究药物首 次给药前28天内的一次或多次筛选访视。每个治疗周期为3周。肿瘤评估计划在筛选期进 行，并将在治疗期和随访期间，每6周一次（Q6W），直至疾病进展或受试者退出研究。 安全性评估将在整个研究期间进行。 受试者应持续接受研究治疗，直至出现RECIST v1.1定义的疾病进展、不可耐受的毒 性、撤回知情同意、研究者决定、开始后续抗肿瘤疗法，或者完成方案定义的治疗期（以先 发生为准）。 受试者将在研究药物末次给药后5天内接受治疗结束（end of treatment，EOT）访视， 或者如果受试者在最近一次给药后超过5天终止研究治疗，则尽快进行治疗结束访视。受试 者之后将进入随访期，包括GQ1005末次给药后30（+7）天的安全性随访（safety follow up，SFU）访视（如果EOT访视 末次给药后30天，则不需要进行SFU访视）和每3个月
试验用药物(研究药物)、剂量和给药方式:注射用 GQ1005
注射用 GO1005为白色至淡黄色饼状疏松固体，密封于20mL棕色西林瓶内，规格为100mg/瓶。每个小瓶仅供一次性使用，不得用于治疗超过1名受试者。
存储条件:2℃-8℃条件下(避光保存)。
GQ1005注射液
GO1005 注射液为无菌、无色或淡黄色、不含防腐剂的溶液，密封于20mL棕色西林瓶中，每瓶含100mg(5mL)GQ1005。
GQ1005 注射液应在-20士5℃条件下避光冻存。
受试者将在每3周一次的治疗周期的第1天接受GO1005静脉输注。本研究第1部分中受试者输注 GQ1005剂量水平将为该受试者入组时正在接受入组受试者的剂量水平。第2部分输注 GO1005 剂量水平是第1部分确定的MTD/RP2D。GO1005 剂量可根据 AE进行调整
