入选标准:符合下列所有标准的受试者可入选本研究。
1. 自愿签署知情同意书,了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序;
2. 年龄≥18 周岁,性别不限;
3. 经组织学和/或细胞学确诊的实体瘤患者,根据研究者评估患者为局部晚期、复发或转移,并且现阶段经标准治疗失败;
4. MTAP 缺失:1)同意提供足够的肿瘤病理切片或新鲜组织标本进行MTAP 检测;或 2)通过 NGS/IHC 等检测发现的 MTAP 基因纯合缺失和/或组织中 MTAP 表达缺失;或 3)能够提供研究者认可的、既往 3 年内的 NGS 或 IHC 证实为 MTAP 基因纯合缺失的检测报告。
5. 根据 RECIST 1.1 版,必须至少有一个通过影像学评估的可测量病灶(位于既往放疗区域或接受其他局部区域治疗的肿瘤病灶,通常不被视为可测量病灶,除非经研究者评估病灶出现明确进展);
6. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为 0~1 分;
7. 预期生存时间≥3 个月;
8. 无严重血液学及肝、肾、凝血功能、心脏功能异常,筛选期实验室检查(检查日前 14 天内未接受过输血或造血细胞生长因子支持治疗)结果需符合下列标准:9. 男性和育龄期女性应同意从签署知情同意书开始至末次研究用药后3 个月内采取有效的避孕措施;育龄期女性受试者首次用药前的血妊娠检查结果须为阴性(育龄期女性定义:已过月经初潮但还未绝经(除绝经以外无确定原因连续≥12 个月闭经)且未接受过绝育手术(切除卵巢和/或子宫)的女性,均被认为具有生育能力,称为育龄期女性)。
排除标准:符合以下任何一种或多种情况的受试者将不得入组本研究。
1. 在首次使用研究药物前 4 周内或 5 个半衰期内(以时间短者为准)接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗,或以下几项:
➢ 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内;
➢ 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周内或药物的 5 个半衰期内(以时间短者为准);
➢ 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内。
2. 首次给药前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗;
3. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检、病理性骨折有关手术)或出现过显著外伤,或需要在试验期间接受择期手术;
4. 首次给药前 14 天或药物的 5 个半衰期内(以时间短者为准)使用过CYP3A4 酶的敏感底物、强抑制剂、强诱导剂、CYP2C8 敏感底物、P-gp 抑制剂(详见“附录 3”);
5. 既往接受过 PRMT5 或 MAT2A 抑制剂治疗;
6. 筛选期或基线 12-导联心电图发现 QTc 间期≥480 ms(3 次测量取均值);
7. 既往接受过同种异体造血干细胞或同种异体骨髓移植,或既往接受过实体器官移植,或目前正在使用免疫抑制药物或抗移植排斥药物;8. 对研究药物任何活性或非活性成分过敏者;
9. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级(研究者判断无安全风险的毒性除外,如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);
10. 活动性乙型肝炎(HBsAg 阳性且 HBV-DNA>研究中心检测下限);丙型肝炎病毒感染(HCV-RNA>研究中心检测下限);HIV 抗体检测阳性;梅毒螺旋体抗体阳性;
11. 既往以及筛选期存在脑转移或脑膜转移的受试者(不包括脑胶质瘤);
12. 存在经研究者判断无法控制的第三间隙积液(如大量胸水和/或腹水);
13. 严重的心脑血管疾病史,包括但不限于:
➢ 有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;
➢ 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件;
➢ 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II 级,或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病;
➢ 临床无法控制的高血压(经治疗后,收缩压≥ 150 mmHg 和/或舒张压≥95 mmHg);
➢ 任何增加 QTc 延长风险或尖端扭转型室性心动过速发生风险的因素,如心衰、难以纠正的低钾血症、先天性长 QT 综合症、长QT 综合症家族史、使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物。
14. 首次给药前 4 周内存在有活动性感染并需要系统性治疗;
15. 患有影响药物吞咽或吸收的食管、胃肠道疾病(如不完全性肠梗阻、完全性肠梗阻等),且处于急性发作期(如克罗恩病,溃疡性结肠炎,或短肠综合征等),研究者判断可能影响研究药物的吸收、代谢或消除;
16. 经研究者判断需要治疗的肺间质疾病、肺间质纤维化、药物性间质性肺炎病史;17. 存在其他严重疾病,包括肝脏疾病、肾脏疾病、神经/精神疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病,研究者判断将影响参加本研究;
18. 在五年内患有其它恶性肿瘤(完全治愈或可治愈的癌症除外,如基底皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌、局限性低危前列腺癌、甲状腺乳头状癌,或已完全切除的任何类型原位癌,如宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌等);
19. 已知有酒精或药物依赖者;
20. 精神障碍者或依从性差者;
21. 妊娠期或哺乳期女性;
22. 研究者认为受试者存在任何其他临床或实验室检查异常,或其他原因不适合参加本研究。
研究人群:经组织学和/或细胞学确诊现阶段经标准治疗失败的 MTAP 缺失的晚期或转移性实体瘤患者
研究设计:研究采用非随机、开放标签设计,评估 DC50292A 片在 MTAP 缺失的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)特征和初步疗效等。研究分为剂量递增和剂量扩展两个部分。
首先开展剂量递增研究,采用加速滴定“3+3”剂量递增设计,从低剂量组向高剂量组进行。初步计划设置 6 个剂量组,分别为 40 mg、100mg、200 mg、400 mg、600 mg、900 mg 组(依据研究结果调整,如增加中间剂量组),其中 40 mg 组采用加速滴定设计,计划入组 1~6 例受试者,100~900 mg 组每组计划入组 3-6 例受试者。每个剂量组先进行单次给药(C0D1~C0D5),再进行第 1 周期(C1D1~C1D28)及后续周期连续给药(C2D1~CnD28),其中单次给药期和第 1 周期给药为剂量限制性毒性(DLT)观察期给药。1)单次给药期(C0D1~C0D5):C0D1 单次给药,然后 C0D2~C0D5 进行 PK 采血;2)第 1 周期给药(C1D1~C1D28):从C1D1 开始(C0D5),每天 1 次,连续用药 4 周,停药 3 天(至 C1D32 给药前),进行 DLT 评估,并开展 PK、PD 生物样本采集和分析;3)暂定第 2 及后续周期按周期连续用药,给药期间将基于累积的安全性数据、PK 及 PD 数据调整和优化后续研究方案。在 DLT 观察期,经研究者评估未达到剂量递增终止标准,则递增至下一个剂量组。DLT 观察期后,可耐受的受试者进入后续治疗期,继续接受 DC50292A 片连续给药,直至疾病进展、产生不可耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、主动退出、死亡、失访、发生其他方案中规定的需要终止治疗的情况,以最早发生者为准。
DC50292A 片每天 1 次,空腹口服给药,每 4 周为 1 个治疗周期,连续用药。
剂量递增研究的受试者需在 C0D1 和 C1D28 给药前 8h 开始禁食不禁水,当日早上口服研究药物,240 mL 温水送服,2 h 后方可进食早餐。